Der Angiogenese-Inhibitor IM862 verbessert das Überleben beim experimentellen Pankreaskarzinom auch nach verzögertem Therapiebeginn

Hintergrund/Einleitung: IM862 ist ein Dipeptid (L-Glutamyl-L-Tryptophan) mit antiangiogener Wirkung und potentieller antitumoraler Aktivität.

Zielsetzung: Das Ziel dieser Studie war die Evaluierung des Effektes von IM862 auf die Proliferation von humanen Pankreaskarzinom-Zellen in vitro und die Bestimmung der therapeutischen Aktivität in einem klinisch relevanten orthotopen Nacktmausmodell des Pankreaskarzinoms nach verzögertem Therapiebeginn.

Material und Methoden: In vitro: Drei humane Pankreaskarzinom-Zellinien (MIAPaCa-2, undifferenziert; AsPC-1, schlecht differenziert; HPAF-2, mittelgradig differenziert) wurden steigenden Konzentrationen (1µg/ml –1000µg/ml) von IM862 ausgesetzt. Die Zellproliferation wurde nach 72 Stunden durch Zellzählung und den MTT-Assay bestimmt. In vivo: 1 cmm Fragmente von subkutanen AsPC-1 Donor-Tumoren wurden orthotop in das Pankreas von Nacktmäusen implantiert, welche entweder IM862 (100mg/kg) oder die Trägerlösung (PBS; Kontrolle) durch tägliche intraperitoneale Injektion erhielten. Die Behandlung begann 6 Wochen nach Tumorinduktion und wurde für maximal 8 Wochen durchgeführt. Das Volumen der Primärtumore, lokale und systemische Tumorausbreitung (Disseminierungsscore), Aszitesbildung und Körpergewicht wurden bei der Autopsie bestimmt. Die Plasmaspiegel des vaskulären Schlüsselfaktors Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) wurden mittels ELISA gemessen. Die mikrovaskuläre Gefäßdichte als Parameter der Tumorangiogenese wurde immunhistochemisch in CD-31-gefärbten Tumorschnitten bestimmt.

Ergebnisse: In vitro: Die Proliferation aller Pankreaskarzinom-Zellinien wurde nur durch hohe IM862-Konzentrationen (>100µg/ml) vermindert. In vivo: Tabelle.

(*=p<0,05 vs. Kontrolle)
In vivo:	Kontrolle	IM862
Primärtumor-Volumen (cmm)	1550±131	1113±208
Disseminierungsscore (Pkt.)	17,8±1,1	7,7±2,0*
Aszites (n / n)	4 / 8	2 / 8
14-Wochen-Überleben (n / n)	1 / 8	6 / 8*
Körpergewicht (Gramm)	27,3±0,6	29,4±0,7*
VEGF-Plasmaspiegel (pg/ml)	59,5±5,8	30,5±1,6*
Mikrovask. Gefäßdichte (/0,74 qmm)	70,9±5,7	27,5±2,6*

Schlussfolgerung: IM862 verbessert das Überleben in einem klinisch relevanten orthotopen Pankreaskarzinom-Modell selbst nach verzögertem Therapieeinsatz, hauptsächlich durch Reduktion der Tumordisseminierung. Die in vitro-Daten, ein verminderter VEGF-Plasmaspiegel sowie die reduzierte mikrovaskuläre Gefäßdichte weisen darauf hin, dass dieser Effekt eher durch eine Hemmung der Tumorangiogenese, als durch eine direkte Proliferationshemmung der Karzinomzellen bedingt ist. Die Therapie mit IM862 war nicht mit systemischen Nebenwirkungen wie Gewichtsverlust assoziiert.