Modulation der Genexpression in humanen Hepatom-Zellen nach Transduktion mit rekombinanten Sendai Virus Vektoren

Unter Verwendung viraler Vektoren ist es gelungen, erste klinische Erfolge in der Somatischen Gentherapie zu erzielen. Eine breite Anwendung in unterschiedlichen klinischen Situationen setzt allerdings ein breites Repertoire an viralen Vektoren voraus. Das Negativ-Strang RNA Virus Sendai Virus (SeV) bietet als neuartiges Vektorsystem attraktive Eigenschaften, wie sehr effizientes Erreichen von Zielzellen, Persistenz ohne chromosomale Integration oder selektiver Lebertropismus durch Einsatz modifizierter viraler Glykoproteine.

Bislang wurde die Möglichkeit einer SeV-induzierten Zellschädigung mit Auswirkung auf die Langzeitexpression von Reportergenen oder therapeutischen Genen für das Zielorgan Leber nicht ausreichend untersucht. Deshalb haben wir mittels Microarray-Technologie detailliert die Kinetik und die Genexpressionsmuster während der Transduktion von humanen Hepatomzelllinien (HepG2) mit SeV-Vektoren (SeVV) untersucht. Dabei konnten wir zu unterschiedlichen Zeitpunkten eine signifikante Änderung der Expression von Genen feststellen, die am Zellwachstum (z.B. TGFb, c-jun), an der Zelladhäsion (z.B. Integrin alphaV, Metalloproteinase), an der Apoptose (z.B. hsp70, DEAD-Domäne, clade E), bei der Modulation der Immunantwort (z.B. small inducible chemokine wie MIP3) sowie bei der Entgiftung (z.B. Metallothioneine) beteiligt sind. Diese neuen Erkenntnisse über die Wechselwirkung zwischen SeVV und humanen Hepatomzellen ist von großer Bedeutung für eine zukünftige Anwendung z.B. für eine gentherapeutische Strategie zur Behandlung des Hepatozellulären Karzinoms (HCC). Die Bedeutung dieser Daten für das weitere SeV-Vektordesign und für zukünftige Vektorgenerationen wird in diesem Beitrag diskutiert.