Z Gastroenterol 2003; 41 - P181
DOI: 10.1055/s-0035-1555383

Der anticholestatische Effekt von Tauroursodeoxycholsäure auf Gallenfluss und Sekretion organischer Anionen wird in der cholestatischen Rattenleber nicht durch eine Aktivierung von p38MAPK vermittelt

R Wimmer 1, S Hohenester 1, GU Denk 1, C Rust 1, U Beuers 1
  • 1Medizinische Klinik II-Großhadern, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität, München

Hintergrund/Einleitung: Ursodeoxycholsäure (UDCA) wirkt anticholestatisch. Taurin-konjugierte UDCA (TUDCA) stimuliert über Ca++- und Proteinkinase Cα-abhängige und Phosphatidylinositol-3-Kinasen-unabhängige Mechanismen hepatobiliäre Exozytose und Vesikel-vermittelte Insertion von Transportproteinen in die kanalikuläre Membran cholestatischer Hepatozyten und vermittelt hierüber möglicherweise anticholestatische Effekte (Hepatology 2001;33:1206, J Biol Chem 2003;in press). TUDCA stimuliert in nicht-cholestatischer Leber die Gallensäurensekretion über Aktivierung einer p38-Mitogen aktivierten Proteinkinase (p38MAPK) (Gastroenterology 2001;121:407). Die Bedeutung der p38MAPK-Aktivierung für den anticholestatischen Effekt von TUDCA ist unklar.

Zielsetzung: Klärung der Bedeutung von p38MAPK für den anticholestatischen Effekt von TUDCA in einem Modell experimenteller Cholestase.

Material und Methoden: Rattenlebern wurden mit DMSO (0.1%, v/v), Taurolithocholsäure (TLCA, 10µmol/L), TUDCA (25µmol/L) oder TLCA (10µmol/L) + TUDCA (25µmol/L) in Gegenwart des p38MAPK-Inhibitors SB202190 oder des inaktiven Homologs SB202474 (je 100 nmol/L) perfundiert (je n=4). Gallenfluss, biliäre Sekretion des Mrp2-Substrats Dinitrophenylglutathion (GS-DNP) und p38MAPK-Phosphorylierung mittels Western Blot als Maß der p38MAPK-Aktivität im Lebergewebe wurden bestimmt.

Ergebnisse: Gallenfluss (65.3±5.3 vs. 59.1±6.2µL/50min/g Leber) und GS-DNP-Sekretion (841±48 vs. 805±98 nmol/50min/g Leber) wurden durch den p38MAPK-Inhibitor SB202190 nicht beeinflusst, während die p38MAPK-Aktivität im Lebergewebe signifikant gehemmt wurde (1.0 vs. 0.67±0.13 AU, p<0.02). TLCA (1.51±0.24 AU, p<0.05), nicht aber TUDCA (1.07±0.78 AU) stimulierte p38MAPK im Lebergewebe. Die durch TLCA induzierte Hemmung von Gallenfluss (-97%) und biliärer GS-DNP-Ausscheidung (-98%) wurde durch TUDCA in Gegenwart des p38MAPK-Inhibitors SB202190 (76.0±8.3µL/50min/g Leber; 494±65 nmol/50min/g Leber) wie des Homologs SB202474 (86.5±9.2µL/50min/g Leber; 572±146 nmol/50min/g Leber) antagonisiert.

Schlussfolgerung: p38MAPK scheint den anticholestatischen Effekt von TUDCA im untersuchten Cholestasemodell nicht zu vermitteln.