Leberspezifische Überexpression von TGF-β1 potenziert die Akutphasereaktion und führt zu erhöhter Mortalität unter verschiedenen Stressbedingungen

Hintergrund/Einleitung: TGF-β1 ist pleiotropes Zytokin mit profibrotischen, immunmodulatorischen sowie antiproliferativen Funktionen. Erhöhte TGF-β1-Plasmaspiegel waren wiederholt bei Patienten im Rahmen von Akutphase und Sepsis gemessen worden.

Zielsetzung: Ziel der vorliegenden Studie war es, den Einfluss von TGF-β1 im Rahmen der Akutphase anhand TGF-β1-transgener Mäuse zu untersuchen.

Material und Methoden: Wildtyp und CRP/TGF-β1-transgene Mäuse wurden einer der folgenden Stressbedingungen ausgesetzt: 1. 70% partielle Hepatektomie, 2. i.p. Injektion von CCl₄, 3. i.p. Injektion von LPS. Dadurch kam es zur Induktion einer Akutphase und somit zur TGF-β1-Überexpression in der Leber. Zu verschiedenen Zeitpunkten nach LPS-Injektion bzw. Operation wurden Blut und Lebergewebe entnommen. Im Serum wurden mittels ELISA die IL-6 und TNF-α-Konzentrationen bestimmt. Zusätzlich wurde nach LPS-Injektion mittels Lightcycler-RT-PCR im Lebergewebe die Expression der Zytokine auf mRNA-Ebene untersucht.

Ergebnisse: Nach partieller Hepatektomie betrug die Mortalität bei transgenen Tieren 80%, bei Wildtypen lediglich 13%. Nach Injektion von CCl₄ oder LPS waren die Unterschiede in der Mortalität abhängig von der verabreichten Menge. So starben nach Injektion von 30mg CCl₄ nach 3 Tagen 89% der transgenen und 20% der Wildtyp-Tiere. Nach Injektion von 50 bzw. 100µg LPS starben ebenfalls signifikant mehr Transgene. In allen Modellen waren bei den transgenen Tieren deutliche klinische Schockzeichen zu beobachten: Sie zeigten Lethargie, Piloerektion, Diarrhoe, Hypothermie sowie einen nicht mehr messbaren Blutdruck. Nach partieller Hepatektomie waren die IL-6- und TNF-α-Konzentrationen im Serum transgener im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen massiv erhöht. Nach LPS-Injektion war die IL-6-Konzentration im Serum der transgenen Tiere ebenfalls signifikant höher. Als Zeichen einer gesteigerten Akutphase war die SAA-mRNA-Expression in transgenen Mäusen nach LPS-Gabe im Vergleich zu den Wildtyp-Tieren massiv gesteigert.

Schlussfolgerung: TGF-β1-Überexpression führt in vivo zu einer deutlich verstärkten Akutphasereaktion mit Schock und erhöhter Mortalität. Dieser Effekt wird wahrscheinlich über eine Induktion von IL-6 und TNF-α vermittelt.