Neue und bereits zuvor kartierte Genregionen tragen Cholesteringallenstein-Empfänglichkeitsgene (Lith-Gene) in einer F2-Kreuzung von PERA/Ei und DBA/2J Inzuchtmausstämmen

Hintergrund/Einleitung: Cholesteringallensteine entstehen durch die Kombination prädisponierender (lithogener) Allele verschiedener Gene (LITH-Gene) sowie deren Interaktionen untereinander und mit Umweltfaktoren. Im Inzuchtmausmodell zur Aufklärung des genetischen Hintergrundes dieser polygenen Erkrankung wurden mithilfe der „Quantitative Trait Locus“ (QTL)-Analyse bislang in 6 Mauskreuzungen 14 Lith-Gene kartiert.

Zielsetzung: Ziel ist die Bestimmung aller Genregionen, die mit der Cholsterincholelithiasis assoziiert sind. Da jeder gallensteinempfängliche Inzuchtmausstamm nur einen Teil der relevanten Lith-Gene trägt, ist hierzu die Durchführung weiterer QTL-Kreuzungen notwendig.

Material und Methoden: Tiere der Elternstämme PERA und DBA/2, deren F1-Nachkommen und 314 F2-Nachkommen wurden nach 8 Wochen Fütterung einer lithogenen Diät (1% Cholesterin, 0,5% Cholsäure) für die Entstehung von Cholesteringallensteinen charakterisiert. 279 F2-Nachkommen wurden mithilfe von genetischen Markern, die das gesamte Genom abdecken und zwischen den Elternstämmen unterscheiden, genotypisiert. Genregionen, die mit der Bildung von Cholesteringallensteinen assoziiert sind, wurden mit einer Intervallkartierung ermittelt.

Ergebnisse: Tiere des Stammes PERA waren gallensteinempfindlich, DBA/2 Mäuse gallensteinresistent. Die Analyse der F1-Nachkommen ergab eine dominante Vererbung des Merkmals. Die QTL-Analyse detektierte signifikante (p<0,05), neue Lith-Gene auf Chromosom (Chr) 13 (95% Konfidenzintervall 0–30 cM) und Chr 8 (65–80 cM). Zwei weitere signifikante QTL auf Chr 6 (40–70 cM; Lith6) und dem X-Chr (0–20 cM; Lith4) sowie zwei suggestive (p<0,1) QTL auf Chr 2 (70–110 cM; Lith12) und Chr 16 (10–43 cM; Lith14) bestätigten Lith-Gene aus vorherigen Kreuzungen. Mit Ausnahme des QTL auf Chr 8 wurden alle Lith-Gene vom Stamm PERA vererbt.

Schlussfolgerung: Die Mehrzahl der in dieser Kreuzung ermittelten QTL bestätigen Lith-Gene aus vorangegangenen Kreuzungen. Es scheint daher die Identifikation aller Lith-Gene im Inzuchtmausmodell bevorzustehen. Basierend auf der engen genetischen Verwandtschaft zwischen Maus und Mensch wird dies die Erstellung einer kompletten humanen „LITH-Genkarte“ und somit die Identifizierung aller zur Cholesteringallensteinentstehung relevanten Gene beim Menschen ermöglichen.