Molekulare und pathologische Aspekte in der Diagnostik des Bronchialkarzinoms – von Menschen und Mäusen

Einleitung: Beim Menschen haben Lungentumore als häufigste zum Tode führende Neubildung bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bei etwa zwei Drittel der Patienten ein operativ nicht kurables Stadium erreicht. Dann kommen Chemotherapie, Radiotherapie, ggf. kombiniert, teilweise „best supportive care“ zum Einsatz. Bei Tieren hingegen ist Lungenkrebs wesentlich seltener, das Therapiespektrum ist jedoch ähnlich. Allerdings wird eine sog. „targeted therapy“ bisher nur beim Menschen eingesetzt, wenn somatische genetische Alterationen nachzuweisen sind, die z.B. ein Ansprechen auf Tyrosin-Kinase-Inhibitoren wahrscheinlich machen.

Methoden: Eigene umfangreiche Erfahrungen bei Lungenkrebs-Diagnostik und Literatursuche. Mäuse, Stamm 01BM2 (K-rasLA1), die aufgrund einer Mutation (M) von kras Lungentumore entwickeln (1).

Ergebnisse: Beim Menschen zeigen sich große Unterschiede in den genetischen Alterationen je nach histologischem (Sub-) typ. Bei Adenokarzinomen (Ad-Ca) sind kras-M am häufigsten, gefolgt von EGFR-M (2), dabei vermehrt bei bestimmten prädominanten Differenzierungen (pD): M des EGF-Rezeptors bei lepidischer und mikropapillärer pD, kras-M bei invasiv-muzinöser pD, EML4-ALK-Translokationen bei azinärer pD (3). Bei Plattenepithelkarzinomen dominieren PIK3CA- vor FGFR1-Amplifikationen (4). Bei neuroendokrinen Tumoren der Lunge liegt ein ganz anderes Spektrum an M vor, das zwischen den unterschiedlichen Entitäten differiert (5). Besonders kleinzellige Karzinome zeigen eine hohe genetische Instabilität (6).

Mäuse mit einer somatischen kras-M (1) entwickeln spontan im Bronchialraum Adenome, im Alveolarraum Adenome, eine atypische adenomatöse Hyperplasie (AAH) und Ad-Ca. AAH und Ad-Ca ähneln sehr denen des Menschen. Mausmodelle mit genetisch induzierten neuroendokrinen Tumoren wurden kürzlich entwickelt (7).

Schlussfolgerung/Ausblick: Beim Menschen etablierte „zielgerichtete Therapien“ könnten nach entsprechender Testung auf somatische M auch bei Tieren eingesetzt werden. Mausmodelle helfen, funktionelle Genetik und molekulare Pathologie humaner Lungentumoren besser zu verstehen.

Literatur:

1. Johnson et al. Nature 2001,

2. Kris et al. J Clin Oncol 2011,

3. Warth et al. Eur Resp J, 2013,

4. Perez-Moreno et al. Clin. Cancer Res 2012,

5. Schnabel und Junker Pathologe 2014,

6. Peifer et al. Nat Genet 2012,

7. Gazdar et al. J Thorac Oncol 2015