Z Gastroenterol 2015; 53 - P71
DOI: 10.1055/s-0035-1551759

Differentielle Effekte von Gallensäuren auf Tubulus- und Sammelrohrepithelzellen

P Wilhelmer 1, E Krones 1, SM Racedo 1, P Fickert 1
  • 1Department of Internal Medicine, Medical University of Graz, Graz, Austria

Hintergrund: Patienten mit cholestatischen Lebererkrankungen und eingeschränkter Nierenfunktion haben eine dramatisch verschlechterte Prognose. Aktuell mehren sich die Berichte über strukturelle Nierenschäden bei cholestatischen Lebererkrankungen im Sinne einer cholämischen Nephropathie (CN). Die Gallengangsligatur (CBDL) bei Mäusen stellt ein etabliertes CN Modell dar (Fickert et al., Hepatology 2013). Die CN kann durch Modifikation des Gallensäurepools verhindert werden (z.B. Fütterung der hydrophilen norUrsodeoxycholsäure, norUDCA), was die Bedeutung renal eliminierter Gallensäuren in der Pathogenese der CN unterstreicht. Die zugrundeliegenden Mechanismen sind aber unklar. Ziel dieser Arbeit war, die Zytotoxizität verschiedener potentiell renal eliminierter Gallensäuren auf Tubulus- und Sammelrohrepithelzellen zu vergleichen.

Methoden:

Zwei renale Zelllinien (mlMCD3, murine Sammelrohrepithelzellen; MDCK, Tubulusepithelzellen) wurden für 12 und 24 Stunden mit verschiedenen Gallensäuren [Cholsäure (CA), Chenodeoxycholsäure (CDCA), Taurocholsäure (TCA), Taurochenodeoxycholsäure (TCDCA), norUrsodeoxycholsäure (norUDCA)] in aufsteigenden Konzentrationen (50µM-3mM) oder Serum von ikterischen CBDL Mäusen inkubiert. Der Zytotoxizitätsnachweis wurde mittels 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) Assay erbracht.

Ergebnisse:

Für TCA, TCDCA, CDCA wurde auf beiden Zelllinien eine konzentrationsabhängige Toxizität gegenüber der Negativkontrolle (Medium) gefunden. Bei Inkubation der Zellen mit CA und norUDCA wurden auch bei Dosiseskalationen bis zu 3mM keine zytotoxischen Effekte detektiert. Auch die Behandlung der Zellen mit Serum von cholestatischen CBDL Mäusen zeigte keine signifikanten zytotoxischen Effekte.

Schlussfolgerung:

Potentiell toxische und bei Cholestase renal eliminierte Gallensäuren wie TCA, TCDCA, CDCA führen konzentrationsabhängig zum Zelltod von Nierenepithelzellen. Für norUDCA, eine hydrophile Gallensäure, die bei Cholestase in hohem Maß renal eliminiert wird, wurden keine zytotoxischen Effekte festgestellt. Deshalb werden aktuell die therapeutischen Effekte von norUDCA im Mausmodell der CN intensiv beforscht wird. Die Tatsache, dass NorUDCA aktuell bei cholestatischen Lebererkrankungen getestet wird und eine Therapieoption bei CN darstellen könnte macht diese Gallensäure im Sinne von „1 Medikament für 2 Erkrankungen“ sehr attraktiv.