Translationale Untersuchungen während einer Therapiestudie des Tyrosinkinasehemmers Imatinib mit Vinorelbine bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom

Zielsetzung: Untersucht wurde die Kombination von Imatinib und Vinorelbine auf metastasierte Mammakarzinome und heilende Hautwunden (in vivo) in einer Phase I/II Dosiseskalationsstudie. Genexpression und Expression von KIT, PDGF-R-α/-β im Tumorgewebe wurden mit dem klinischen Ansprechen korreliert. Neoangiogenese und Immunantworten in Hautwundenassays wurden gemessen. Materialien und Methoden: 22 Tumorproben wurden auf GIST-typische Mutationen untersucht, die prädiktiv für das Ansprechen auf Imatinib sind. Zusätzlich sollte der Rezeptorstatus (PDGF-R-α-/-β, c-Kit) bestimmt und mit dem Therapieansprechen korreliert werden. Zudem wurde in Hautwunden Assays mit und ohne Imatinib 7 Tage altes Granulationsgewebe in Form von Hautstanzen (Oberarm) entnommen. Bestimmt wurden Gefäßdichte, Endothelzellkinetik und Gefäßreife. Ergebnisse: GIST-typische Mutationen zeigten sich im untersuchten Studienkollektiv nicht, sodass keine prädiktiven Aussagen für das Imatinibansprechen zu machen sind. Aufgrund kleiner Fallzahl ergibt sich für c-Kit, PDGF-R-α-/–β im Tumorgewebe keine Korrelation zwischen Rezeptorexpression oder ggf. nachgewiesener Rezeptormutationsart und klinischem Ansprechen. Die Immunreaktion von CD 4-, CD 8- oder CD 68-Zellen in 7 Tage altem Granulationsgewebe wird durch Imatinib nicht beeinflusst. Die Triple-Immunfluoreszenzfärbungen zeigen, dass Imatinib keinen negativen Einfluss auf die Gefäßquantität (Kapillaranzahl) und Gefäßintegrität hat. Allerdings ist die mittlere Anzahl Ki-67-positiver Gefäßendothelzellen nach Imatinibeinnahme verringert. Zusammenfassung: Prädiktive Mutationen konnten nicht nachgewiesen werden. Auch korrelierten Rezeptorexpression und Therapieansprechen nicht miteinander. Somit wurde kein prädiktiver Marker gefunden. Imatinib hat in dieser Studie keinen negativen Einfluss auf die Immunantwort der CD 4,- 8- und 68-Zellen im Granulationsgewebe der Hautwunden. Die Angiogenese ist in ihrer Qualität und Quantität nicht negativ durch Imatinib beeinträchtigt. Lediglich eine leichte Verminderung proliferativer Endothelzellen der Gefäße ist zu verzeichnen.