Geburtshilfe Frauenheilkd 2015; 75 - A20
DOI: 10.1055/s-0035-1548620

Die Rolle der Expression von miR-34a und dessen Promotor-Methylationsstatus beim Ovarialkarzinom

G Schmid 1, D Reimer 1, H Fiegl 1, C Marth 1, AG Zeimet 1
  • 1Universitätsklinik für Gynäkologie und Geburtshilfe Innsbruck

Einleitung: MicroRNAs (miRs) sind kleine nicht-kodierende RNAs, die in der Entstehung von Krebs eine wichtige Rolle spielen. Mitglieder der miR-34-Familie können entweder als Onkogene oder Tumorsuppressoren fungieren. Bei miR-34a handelt es sich um einen Tumorsuppressor. In einer Reihe von Krebsarten konnte festgestellt werden, dass miR-34a weniger bzw. überhaupt nicht mehr exprimiert wird und sich daher negativ auf das Gesamtüberleben auswirkt. Beim Ovarialkarzinom konnte bereits nachgewiesen werden, dass miR-34a die Downregulation des Transkriptionsfaktors E2F3a beeinflusst. In diesem Zusammenhang scheint die Methylation des Promoters für miR-34a eine entscheidende Rolle in der Regulation in dieser miR-34a-E2F3a Achse zu spielen.

Fragestellung: Ziel dieser Arbeit war es daher die klinische Relevanz sowohl von miR-34a als auch von dessen Promotormethylationsstatus bei Patientinnen mit Ovarialkarzinomen zu untersuchen.

Material und Methoden: Insgesamt wurden Gewebeproben von 130 Patientinnen mit invasiven, epithelialen Ovarialkarzinomen untersucht. Diese wurden an der Universitätsklinik für Gynäkologie und Geburtshilfe Innsbruck während primärer Operationen gesammelt. Das durchschnittliche Alter zum Zeitpunkt der Diagnose lag bei 62. Die Gewebeproben wurden unmittelbar nach der Operation mit flüssigem Stickstoff gekühlt und anschließend bei -70 °C gelagert. Zum Nachweis und zur Messung von miR-34a wurde ein TaqMan microRNA Test verwendet, der spezifisch für miR-34a (Assay ID 000426) ist. Die Korrelationsanalysen wurden mithilfe der Cox-Regression ausgeführt und die Überlebensanalysen wurden mit der Kaplan-Meier Methode berechnet.

Ergebnisse: In Übereinstimmung mit der Annahme, dass die vollständige Methylation der CpG-Inseln eines Promotors zur Stilllegung des Gens führt, konnte gezeigt werden, dass die Expression von miR34a(EXP) und der Promotormethylationsstatus miR34a(MET) eine hohe negative Korrelation aufweisen (-0,432; p = 0,0001). In den Stadien I und II war die Hypermethylierung des miR-34a Promotor signifikant niedriger als in den Stadien III und IV (0,000 (0,000 – 0,672) vs. 6.936 (0,000 – 14,111) für FIGO I/II und FIGO III/IV, p = 0,015). Folglich zeigte miR34a(EXP) eine signifikant höhere Expression in den frühen Stadien als in den fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung (p = 0,001).

Im gesamten Kollektiv ergaben die Analysen für die Expression von miR-34a(EXP) eine positive Korrelation für das Disease Free Survival (HR: 0,347 (0,185 – 0,649), p = 0,001) und das Overall Survival (HR: 0,447 (0,233 – 0,856), p = 0,015). Die Analysen für die Promotormethylation von miR34a(MET) ergaben eine negative Korrelation für das DFS (HR: 1,954 (1,123 – 3,399), p = 0,018) und das OS (HR: 1,843 (1,013 – 3,353), p = 0,045).

Schlussfolgerung: Der positive Einfluss einer höheren mi-R34a Expression auf das DFS und OS konnte gezeigt werden. Entgegengesetzt dazu ist eine hohe miR-34a Promotormethylation mit schlechten klinischem Outcome assoziiert. Diese Arbeit zeigt, dass miR-34a auch bei Ovarialkarzinomen eine Funktion als Tumorsuppressor ausübt, und sich eine hohe Expressionsrate positiv auf die Prognose auswirkt. Anderseits ist eine Hypermethylation des Promotors für miR-34a und somit eine niedrigere Expressionsrate als negativer prognostischer Faktor zu bewerten.