Z Gastroenterol 2015; 53(2): 143-144
DOI: 10.1055/s-0034-1397528
Mitteilungen der DGVS
© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) zur Teduglutid-Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V des G-BA

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Publication Date:
17 February 2015 (online)

Prof. Dr. Stefan Schreiber, Kiel

Relevanz der Erkrankung

Das Kurzdarmsyndrom ist in der aktuellen S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Ernährungsmedizin (DGEM) definiert als ein Darmversagen nach ausgedehnter Resektion mit der Unfähigkeit wegen einer eingeschränkten resorptiven Kapazität des Darmes (Obstruktion, Dysmotilität, kongenitale Erkrankung, krankheitsassoziierte verminderte Absorption), die Protein-, Flüssigkeits- und Mikronährstoffbilanz mit einer konventionellen Diät aufrecht zu erhalten [1]. Das Kurzdarmsyndrom ist mit einer signifikant erhöhten Morbidität und Mortalität sowie einer deutlichen Verringerung der Lebensqualität verbunden und verursacht hohe Kosten für das Gesundheitswesen [2]. In Folge des Kurzdarmsyndromes kommt es zu chronischen Diarrhoen, Steatorrhoe, zu Flüssigkeits- und Elektrolytmangel und Nährstoffmangel [3], die häufig eine langfristige parenterale Ernährung erforderlich machen. Im Rahmen eines langdauernden Adaptationsprozesses reagiert der Restdarm mit makroskopischen, mikroskopischen und funktionellen Änderungen auf die Vielzahl von internen und externen Stimuli, z. B. Nährstoffe, gastrointestinale Sekretion, Hormone, Wachstumsfaktoren und andere genetische und biochemische Faktoren, um die resorptive Kapazität zu steigern [4]. Dabei können drei Phasen unterschieden werden [5]: In der hypersekretorischen Phase, die innerhalb von wenigen Tagen nach Darmresektion beginnt, kommt es zu hohem Stomaoutput mit sehr schlechter Resorption aller Nährstoffe und von Flüssigkeit. Die Adaptationsphase (48 h bis 24 Monate) ist durch zunehmende intestinale Resorption (in Abhängigkeit vom luminalen Nährstoffangebot) charakterisiert. In der chronisch-adaptierten, stabilen Phase ist die maximale Adaptation erreicht mit oraler Autonomie oder parenteraler Supplementierung oder weitgehender / vollständiger parenteraler Flüssigkeitstherapie und Ernährung. Die Adaptationsphase verläuft individuell sehr unterschiedlich und ist von verschiedenen Einflußfaktoren abhängig, u. a. von der postoperativen Anatomie (Typ I: Endenterostomie, Typ II: jejunokolonische Anastomose, Typ III: jejunoileokolonische Anastomose) und der Länge des verbliebenen Restdarmes. Der Adaptationsprozess kann bis zu zwei Jahre dauern.

Zusammenfassend handelt es sich bei Teduglutid um eine sichere und nebenwirkungsarme Substanz, die bei Patienten mit nicht-malignem Kurzdarmsyndrom unter einer stabilen parenteralen Ernährung mit dem Ziel eingesetzt werden kann, die parenterale Ernährung langfristig zu reduzieren und Infusions-freie Tage zu gewinnen. Damit verbunden ist für die Patienten eine erhebliche Zunahme an Lebensqualität. Es konnte zudem gezeigt werden, dass die mit der parenteralen Ernährung verbundenen Komplikationen reduziert werden können.


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Therapieziel

Da im Rahmen des Adaptationsprozesses die resorptive Kapazität des Restdarmes zunimmt und zu einer erhöhten Aufnahme von Flüssigkeit und Nährstoffen führt, nimmt die Notwendigkeit einer parenteralen Ernährung über die Zeit ab. Einer neueren Untersuchung zufolge besteht beim nicht-malignen Kurzdarmsyndrom eine Abhängigkeit von parenteraler Ernährung nach 1, 2 und 5 Jahren bei 74 %, 64 % und 48 % [6]. Ziele der Therapie mit Teduglitid sind: (i) die Unterstützung des Adaptationsprozesses des Restdarmes und die Reduktion der parenteralen Ernährung, (ii) die Reduktion von Komplikationen durch die parenterale Ernährung, (iii) die Verbesserung der Lebensqualität und (iv) die Wiederherstellung der enteralen Autonomie. Teduglitid ist ein glucagon-like peptide-2 (GLP-2) Analogon, das 2012 unter dem Handelsnamen Gattex® (NPS Pharmaceuticals, Bedminster, New Jersey, USA) von der FDA und 2014 in Europa unter dem Handelsnamen Revistive® (Nycomed, Zürich, Schweiz) von EMA zugelassen wurde.


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Wirkungsmechanismus

GLP-2 ist ein aus 33 Aminosäuren bestehendes Peptid, das durch posttranslationale Prozesse aus Proglukagon gebildet wird. GLP-2 wird von Zellen im distalen Dünn- und proximalen Dickdarm sezerniert (sog. intestinale endokrine L-Zellen) sowie von bestimmten Neuronen im Zentralen Nervensystem. Es hat verschiedene Funktionen, u. a. Förderung des intestinalen Wachstums, Verbesserung der intestinalen Funktion, Verhinderung von Knochensubstanzabbau und neuroprotektive Wirkungen. Teduglutid ist ein rekombinantes, vor enzymatischer Degadration geschütztes, länger wirksames GLP-2 Analogon. Es konnte an 16 Patienten mit Kurzdarmsyndrom gezeigt werden, dass Teduglutid eine sichere, gut verträgliche und intestinotrope Therapie darstellt, die die intestinale Funktion signifikant verbessern konnte [7].


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Wirksamkeitsnachweis

Die Wirksamkeit von Teduglutid wurde kürzlich in zwei großen, multinationalen, randomisierten, doppelt-blinden, Placebo-kontrollierten Studien untersucht. In die erste Studie wurden 83 Patienten mit Kurzdarmsyndrom und stabilem Infusionsregime eingeschlossen. Es wurden zwei verschiedene Dosierungen (0,05 und 0,10 mg / kg / d) gegen Placebo getestet. Primärer Endpunkt war dabei eine Reduktion des Infusionsvolumens um 20 % zu den Wochen 20 und 24 im Rahmen eines 6-monatigen Weaning-Programms. Teduglutid wurde von den Studienteilnehmern gut vertragen, relevante unerwünschte Wirkungen traten nicht auf. Allerdings konnte ein signifikanter Effekt nur für die niedrigere Dosis (0,05 mg / kg / d) gezeigt werden. Nur insgesamt drei Patienten konnten komplett von der parenteralen Ernährung entwöhnt werden [8]. Sekundär- und Surrogatparameter, wie intestinal Zottenhöhe, Citrullin-Spiegel im Plasma und Körpermasse, waren in der Teduglutid-Gruppe signifikant verbessert. Es traten keine Dysplasien in den Interventionsgruppen auf [9]. In einer zweiten großen multinationalen Studie wurde die niedrigere Dosis Teduglutid (0,05 mg / kg / d) gegen Placebo getestet. Dabei wurde eine sehr viel aggressivere Weaning-Strategie angewendet, nämlich eine 2-wöchentliche Reduktion der parenteralen Ernährung um 10–30 % [10]. Erneut zeigte sich, wie bereits in der ersten Studie, ein signifikanter Effekt von Teduglutid über Placebo. In der Verum-Gruppe sprachen mehr als doppelt so viele Patienten an als in der Placebo-Gruppe (63 % vs. 30 %, p = 0,02). Die wöchentliche Reduktion des Infusionsvolumens betrug in der Teduglutid-Gruppe 4.4 l verglichen mit 2.3 l in der Placebo-Gruppe. Über 50 % (54 %) der mit Teduglutid behandelten Patienten konnten einen Tag / Woche mit der parenteralen Ernährung aussetzen im Vergleich zu nur 23 % in der Placebo-Gruppe. Gastrointestinale Nebenwirkungen wurden häufig berichtet, darunter Übelkeit, abdominelle Schwerzen oder periphere Ödeme. Die meisten dieser Symptome besserten sich im Verlauf oder nach kurzer Unterbrechung der Therapie.

Mittlerweile existieren Langzeitdaten aus einer Open-Label-Phase der ursprünglichen Studie. Im Langzeitverlauf konnte das hohe Sicherheitsprofil von Teduglutid bestätigt werden, auch die positiven Effekte auf das Weaning der parenteralen Ernährung nahmen zu [11]. Nach 52 Wochen konnte bei 68 % der Patienten im Teduglutid-Arm mit niedriger Dosis (0,05 mg / kg / d) und bei 52 % der Patienten im Teduglutid-Arm mit hoher Dosis (0,10 mg / kg / d) die parenterale Ernährung um mindestens 20 % reduziert werden. In beiden Teduglutid-Armen konnte bei 68 % (niedrige Dosis, 0,05 mg / kg / d) bzw. bei 37 % (hohe Dosis, 0,10 mg / kg / d) ein Tag oder mehr pro Woche mit der parenteralen Ernährung ausgesetzt werden. Als Hauptnebenwirkungen traten Kopfschmerzen, Übelkeit und abdominelle Beschwerden auf.


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Zusammenfassende Bewertung

Eine formale Bewertung des Zusatznutzens entfällt, da es sich um ein „orphan-drug-product“ handelt. Ein signifikanter „unmet need“ besteht angesichts der oft tödlich verlaufenden Grunderkrankung, die mit zahlreichen Komorbiditären und erheblichen Folgekosten assoziiert ist.

Bei Teduglutid handelt es sich um eine sichere und nebenwirkungsarme Substanz, die bei Patienten mit nicht-malignem Kurzdarmsyndrom unter einer stabilen parenteralen Ernährung mit dem Ziel eingesetzt werden kann, die parenterale Ernährung langfristig zu reduzieren und Infusions-freie Tage zu gewinnen. Damit verbunden ist für die Patienten eine erhebliche Zunahme an Lebensqualität – und nach dem gegenwärtigen Stand des Wissens einer Reduktion von Folgeproblemen der parenteralen Dauerernährung durch Reduktion der Infusionstage (Leberschäden, metabolische Probleme, Sepsis). Es konnte direkt gezeigt werden, dass die mit der parenteralen Ernährung verbundenen Komplikationen reduziert werden können.


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