Gemeinsame Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) und der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM) zur Vedolizumab-Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V des G-BA

Stellungnehmer:

Prof. B. Siegmund, Berlin

Prof. A. Dignass, Frankfurt

Allgemeine Aspekte

Bedeutung der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

Die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) umfassen im Wesentlichen den Morbus Crohn (MC) und die Colitis ulcerosa (CU). In Deutschland sind etwa 320 000 Patienten von diesen Erkrankungen betroffen [1–4]. Da sich diese Erkrankungen gehäuft in jüngeren Lebensjahren manifestieren und die Lebenserwartung über alle Patienten gesehen nur wenig eingeschränkt ist, leidet ein großer Teil der Patienten lebenslang an den teilweise schwerwiegenden Symptomen der Erkrankung. Wesentliche Symptome der CED beinhalten Bauchschmerzen, blutige und nicht-blutige Durchfälle, Wachstumsverzögerung oder ausbleibendes Wachstum bei Kindern, Leistungsminderung, vielfältige Mangelerscheinungen sowie ein großes Spektrum von extraintestinalen Nebenwirkungen wie Gelenkbeschwerden, Augenentzündungen und Hautveränderungen. Dies führt zu hohen volkswirtschaftlichen Folgekosten bedingt durch Arbeitsausfall, Folgeoperationen und psychischer Beeinträchtigung bedingt durch die Krankheitsfolgen sowie verminderter Lebensqualität verbunden mit sozialer Isolation, eingeschränkten Möglichkeiten in der beruflichen Entwicklung mit teilweise vorzeitiger Berentung sowie auch in der persönlichen Familienplanung. Die Anzahl an Patienten mit CED hat weltweit und auch in Deutschland in den letzten Jahrzehnten zugenommen.

Die exakte Ursache und Krankheitsentwicklung der CED ist trotz umfangreicher wissenschaftlicher Erkenntnisgewinne in den letzten Jahren weiterhin unbekannt. Bekannt ist, dass eine genetische Suszeptibilität, eine fehlregulierte Entzündungsreaktion, verschiedene Umweltfaktoren und die Darmflora bei der Entstehung der Erkrankung eine wichtige Rolle spielen. Vereinfacht geht man davon aus, dass verschiedene noch nicht näher identifizierte Antigene bei gestörter Mukosabarriere eine Überreaktion des lokalen Immunsystems auslösen. Als Folge infiltrieren Granulozyten, Monozyten, Makrophagen und Lymphozyten die Darmmukosa, und proinflammatorische Zytokine bzw. Chemokine werden vermehrt sezerniert. In dieser Entzündungskaskade setzen aktivierte CD4-positive T-Zellen der intestinalen Lamina propria mehr pro- als antiinflammatorische Zytokine und Chemokine frei. Diese aktivieren Integrine der im Blut zirkulierenden T-Lymphozyten, wodurch ein verstärktes Homing, d. h. eine Migration dieser aktivierten Immunzellen in die Mukosa erfolgt. Die bislang zur Eindämmung der Entzündung und zur Remissionsinduktion/-erhaltung eingesetzten entzündungshemmenden und immunsuppressiven Medikamente greifen meist systemisch in die Entzündungskaskade ein und erhöhen dadurch unter anderem das allgemeine Infektionsrisiko. Immunsuppressiva einschließlich Anti-TNF-α-Antikörper erhöhen somit das Risiko opportunistischer Infektionen, z. B. von Tuberkulose, Pilzinfektionen oder Pneumocystis. Azathioprin ist mit einem erhöhten Risiko z. B. für Pankreatitis, Hepatitis, Knochenmarkssuppression, Nicht-Melanomhautkrebs und Lymphomentwicklung assoziiert. Klinisch relevant sind in der Anti-TNF-α-Antikörper-Therapie ein primär fehlendes Therapieansprechen auf eine Anti-TNF-α-Antikörper-Therapie, der Verlust des Ansprechens unter Therapie und Intoleranz gegenüber Anti-TNF-α-Antikörpern. Die Rate primären Therapieversagens in randomisierten kontrollierten Studien wird mit ca. 37 % angegeben [5]. In Fallserien und klinischen Studien wurden nach 12-, mitunter auch nach 6-monatiger Anti-TNF-α-Antikörper-Therapie bei Morbus-Crohn-Patienten Wirkungsverluste zwischen 23–46 % festgestellt [6]. Fehlendes Ansprechen oder der Verlust eines initialen Ansprechens betrifft bei Patienten mit moderatem bis schwerem Morbus Crohn alle verfügbaren Anti-TNF-α-Antikörper [7–9]. Bei einem Verlust des Ansprechens mit einem Anti-TNF-α-Antikörper sinkt zudem die Wahrscheinlichkeit, dass ein zweiter erfolgreich ist [10].

Eine Heilung der CED ist trotz aller Fortschritte mit den heute zur Verfügung stehenden Mitteln nicht möglich.

Die Behandlung beider Erkrankungen ist zunächst grundsätzlich konservativ. Die Notwendigkeit, dass innerhalb der ersten fünf Jahre eine Operation indiziert ist, ist in den letzten Jahren, wahrscheinlich auch durch die zunehmende Nutzung neuerer Medikamente wie Immunsuppressiva und Anti-TNF-α-Antikörper gesunken. Sie beträgt allerdings nach wie vor ca. 25 % [11]. Etwa 90 % der M. Crohn-Patienten müssen mindestens einmal im Leben operiert werden [12]. Das Risiko eines operationspflichtigen Rezidivs wird abhängig von der anatomischen Region in 17–50 % beobachtet und ist im Ileozökalbereich am höchsten. Bei Patienten mit Colitis ulcerosa erfolgt in Abhängigkeit vom Ausbreitungsgrad auch heute in bis zu 50 % im Krankheitsverlauf eine Kolektomie / Proktokolektomie, die gerne als Heilung der Erkrankung dargestellt wird, die aber in der Regel mit einer lebenslang erhöhten Stuhlfrequenz, erhöhtem Risiko einer Pouchitis und Pouch-assoziierten Karzinomen sowie einer erhöhten Frequenz von Infertilität, nächtlicher Inkontinenz und zahlreichen weiteren CU-assoziierten Symptomen einhergeht [1],[2],[13].

Diese Fakten legen klar dar, dass neue therapeutische Strategien in der Therapie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen dringend erforderlich sind.

Spezifische Aspekte

Nachfolgend soll aus Sicht der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen (DGVS) die Frage erörtert werden, ob es einen Unterschied macht, ob bei Patienten mit CED Vedolizumab oder ein Anti-TNF-α-Antikörper eingesetzt wird und ob der Einsatz von Vedolizumab mit Vorteilen für CED-Patienten verbunden ist.

In Analogie zum Zulassungsstatus und zur Nutzenbewertung des IQWIG soll diese Betrachtung für die nachfolgend genannten vier Patientengruppen dargestellt werden:

1. Anti-TNF-α-Antikörper-naive Patienten mit Colitis ulcerosa (nach Versagen konventioneller Therapie)

2. Colitis ulcerosa-Patienten mit vorherigem Versagen auf Anti-TNF-α-Antikörper

3. Anti-TNF-α-Antikörper-naive Patienten mit Morbus Crohn (nach Versagen konventioneller Therapie)

4. Morbus Crohn-Patienten mit vorherigem Versagen auf Anti-TNF-α-Antikörper

Ad 1. Anti-TNF-α-Antikörper-naive Patienten mit Colitis ulcerosa (Referenz Dossier Modul 4A)

Laut VerfO des G-BA liegt ein beträchtlicher Zusatznutzen vor, wenn gegenüber der zVT eine deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens erreicht wird, insbesondere eine Abschwächung schwerwiegender Symptome, eine für die Patientinnen und Patienten spürbare Linderung der Erkrankung oder eine relevante Vermeidung von Nebenwirkungen.

Vorgeschlagene Änderung:

Die im indirekten Vergleich im Referenzdossier ermittelte signifikante Reduktion des Risikos unerwünschter Ereignisse (UE) um 21 % und die signifikante Reduktion des Risikos von Therapieabbrüchen aufgrund UE um 85 % gegenüber Adalimumab zeigt für Vedolizumab eine bedeutsame Verminderung von Nebenwirkungen auf. Bei der dargelegten vergleichbaren Wirksamkeit in Bezug auf klinische Remission, glukokortikoidfreie Remission, Mukosaheilung und klinisches Ansprechen besteht durch das gezeigte verbesserte Nebenwirkungsprofil aus Sicht der Fachgesellschaft ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen unter Vedolizumab gegenüber Adalimumab in der Teilpopulation der Anti-TNF-α-Antikörper-naiven Patienten. Es ist in hohem Maße anzunehmen, dass eine darmspezifische und damit nebenwirkungsärmere Immunsuppression zu vergleichbar guter Effektivität von Vedolizumab gegenüber Adalimumab führt.

Ad 2. Anti-TNF-α-Versager mit Colitis ulcerosa (Referenz Dossier Modul 4A)

Für Patienten mit primärem oder sekundären Versagen auf Anti-TNF-α-Antikörper, Intoleranz gegen Anti-TNF-α-Antikörper oder opportunistischen Infekten unter einer Therapie mit Anti-TNF-α-Antikörper oder kurz zurückliegenden Malignomen ist leitliniengerecht kein Therapiestandard definiert, da die aktuellen Studien zum Einsatz von Vedolizumab bei CED erst nach Erstellung der aktuellen CU-Leitlinien der DGVS (Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen) und ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation) erstellt wurden. Trotz limitierter Evidenz kommt nur eine Drittlinientherapie mit einem weiteren Anti-TNF-α-Antikörper in Frage, wobei diese i. d. R. deutlich weniger effektiv ist als die Initialbehandlung und i. d. R. bei weniger als 20 % der Patienten ein Ansprechen zeigt. Als ultima ratio ist eine Proktokolektomie möglich, die jedoch oft mit gravierenden postoperativen Komplikationen und Nebenwirkungen, verminderter Lebensqualität, verminderter Fertilität und einem hohen Pouchitisrisiko (etwa 40 %) [1],[2],[13] sowie ebenfalls einer lebenslangen Überwachung zur Verhinderung Pouchitis-assoziierter Karzinome assoziiert ist. Vedolizumab ist ein explizit für die Therapie nach Anti-TNF-α-Antikörper-Versagen zugelassenes, darmselektives Biologikum in der Indikation CU.

Auch für die CU-Patienten mit Anti-TNF-α-Antikörper-Versagen zeigen die Ergebnisse der indirekten Vergleiche zu Wirksamkeitsendpunkten unter Vedolizumab und Adalimumab sowohl in der Induktions- als auch in der Erhaltungsphase eine vergleichbare Wirksamkeit auf. Für Patienten mit Versagen auf zwei oder drei Anti-TNF-α-Antikörper liegen keine entsprechenden Vergleiche vor, da keine anderen Therapiealternativen zur Verfügung standen oder stehen. Ein indirekter Vergleich der sicherheitsrelevanten Endpunkte in der Population der Anti-TNF-α-Antikörper-Versager konnte nicht erfolgen, da für Adalimumab die Daten zur Sicherheit nicht getrennt für die Anti-TNF-α-Antikörper-Versager und die Anti-TNF-α-Antikörper-naiven Patienten berichtet wurden [14]. Im Placebo-Vergleich der C13006 ergab sich bei den Anti-TNF-α-Versagern für keinen der betrachteten sicherheitsrelevanten Endpunkte ein statistisch signifikant erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen unter Vedolizumab vs. Placebo [15].

Dabei schloss die Patientenpopulation der Anti-TNF-α-Antikörper-Versager der C13006 neben Patienten mit sekundärem Therapieversagen und Intoleranz gegenüber Anti-TNF-α-Antikörper auch Patienten mit primärem Therapieversagen gegenüber Anti-TNF-α-Antikörper ein. Knapp die Hälfte der Anti-TNF-α-Antikörper Versager sind Primärversager, und auch diese Patienten profitierten von der Behandlung mit Vedolizumab. In dieser Patientenpopulation wurde bei 50 % der Q8W-Patienten (8/16; PCB 5 %, 1/19) ein anhaltendes klinischen Ansprechen, bei 38 % eine klinische Remission zu Woche 52 (6/16, PCB 0 %, 0/19 und bei 44 % eine Mukosaheilung (7/16; PCB 0 %, 0/19) erreicht. Trotz des hohen Anteils an diesen schwer therapierbaren Patienten mit dem höchsten therapeutischen Bedarf in der Studie C13006 in der Indikation Colitis ulcerosa zeigte Vedolizumab mit seinem alternativen Wirkmechanismus eine mit Adalimumab vergleichbare Wirksamkeit.

Die Mukosaheilung stellt in der Therapie nicht nur ein zentrales Ziel, sondern vielmehr auch einen wichtigen prognostischen Faktor dar. So konnte in der IBSEN-Kohorte gezeigt werden, dass eine ausgedehnte (Linksseiten- / Pankolitis) mukosale Entzündung mit einem deutlich erhöhten Risiko assoziiert ist im Verlauf eine Proktokolektomie zu erhalten [16],[17].

Damit übereinstimmend zeigen Studien mit Anti-TNF-α-Antikörpern auf (ACT1, ACT2), dass eine mukosale Heilung mit der klinische Remission korreliert und auch mit einem besseren Verlauf assoziiert ist [18],[19]. So zeigten Patienten mit mukosaler Heilung in Woche 8 eine signifikant niedrigere Proktokolektomierate. Aber auch der Steroidgebrauch war signifikant niedriger sowie die Hospitalisierungsrate [18],[20]. Zusätzlich konnte bereits vor zehn Jahren eindrücklich dargelegt werden, dass insbesondere bei Patienten mit einer lange bestehenden Pankolitis das Risiko ein kolorektales Karzinom zu entwickeln signifikant erhöht ist [21]. So wurde auch in der Studie 13 006 eine mukosale Heilung als ein Mayo Endoskopie-Subscore < = 1 definiert. Dies wurde auch in den Studien mit der vom GBA bestimmten zVT Adalimumab [14],[22] und Infliximab 19 angewendet. Diese Bewertung der mukosalen Heilung wird auch in den deutschen Leitlinien betont und hier insbesondere die oben genannten Punkte der besseren Beurteilung des Heilungsprozesses, die Prognose des Langzeitverlaufs sowie das reduzierte Risiko ein kolorektales Karzinom zu entwickeln.

Es gibt derzeit keine randomisiert kontrollierten Daten für Patienten mit Colitis ulcerosa, die nach Primärversagen einer Anti-TNF-α-Antikörper-Therapie eine Dosiseskalation oder einen anderen Anti-TNF-α-Antikörper erhalten haben, weder für Infliximab noch für Adalimumab. Hier kann lediglich auf Basis der MC-Daten ein Analogieschluss versucht werden. Es ist jedoch übliche Praxis, dass Patienten auch nach Versagen auf einen der Anti-TNF-α-Antikörper entweder auf einen anderen Anti-TNF-α-Antikörper umgestellt oder bei sekundärem Wirkverlust mittels einer Dosiserhöhung (Infliximab) oder einer Verkürzung des Applikationsintervalls (Infliximab, Adalimumab) behandelt werden. Diese zugelassenen Möglichkeiten werden im Allgemeinen ausgereizt bevor auf eine chirurgische Therapieoption zurückgegriffen wird. Eine große Zahl an Patienten lehnt aber auch dann eine operative Therapie aus Angst vor den o. g. Nebenwirkungen und den komplikativen operativen Maßnahmen ab. Häufig werden in dieser Situation eine Vielzahl weiterer Therapiestrategien mit begrenztem Wirknachweis versucht (Calcineurin-Inhibitoren (Tacrolimus, Ciclosporin), Leukozytenapherese, u. a.).

Vorgeschlagene Änderung:

Bei der gezeigten Wirksamkeit in Bezug auf klinische Remission, glukokortikoidfreie Remission, Mukosaheilung und klinisches Ansprechen besteht unter Berücksichtigung des gezeigten verbesserten Nebenwirkungsprofils aus Sicht der Fachgesellschaft DGVS ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen unter Vedolizumab gegenüber Anti-TNF-α-Antikörpern in der Teilpopulation der Anti-TNF-α-Antikörper versagenden Patienten. Es ist in hohem Maße anzunehmen, dass eine darmspezifische und damit nebenwirkungsärmere Immunsuppression mit Vedolizumab zu einer Verringerung von operativen Eingriffen, verbesserten Lebensqualität und besserer guter Effektivität von Vedolizumab gegenüber Anti-TNF-α-Antikörper-Therapien führt.

Ad 3. Anti-TNF-α-naive Patienten mit Morbus Crohn (Referenz Dossier Modul 4B)

In der Teilpopulation der Anti-TNF-α-Antikörper-naiven Patienten waren nach 6 Wochen Behandlung (C13007+C13011) 23 % der Patienten und nach 52 Wochen (C13007) Vedolizumab-Behandlung 52 % der Anti-TNF-α-Antikörper-naiven Patienten in klinischer Remission (CDAI ≤ 150) 23. Ein (verbessertes) klinisches Ansprechen (CDAI-100) wurde zu Woche 6 bei 40 % und zu Woche 52 bei 60,6 % der Patienten dieser Teilpopulation erreicht. Abdominale Schmerzen und die Stuhlfrequenz, jeweils gemessen anhand der CDAI-Subscores, konnten signifikant gegenüber Placebo reduziert werden, und die gesundheitsbezogene Lebensqualität gemessen anhand des für chronisch-entzündliche Darmerkrankungen spezifischen Fragebogens IBDQ war unter Vedolizumab gegenüber Placebo signifikant verbessert.

Das Risiko für unerwünschte Ereignisse (UE) und schwere UE (SUE), Therapieabbrüche aufgrund von UE und Todesfälle aufgrund UE war gegenüber Placebo nicht signifikant erhöht. Das Risiko unter Vedolizumab, über die Behandlungsdauer ein SUE zu entwickeln, war gegenüber Placebo nicht erhöht. Die häufigsten SUE waren gastrointestinale Störungen, insbesondere typische Morbus Crohn-Symptome.

Vorgeschlagene Änderung:

Laut IQWIG liegen keine relevanten Daten für die Nutzenbewertung von Vedolizumab im Vergleich zu Adalimumab bei Patienten mit Morbus Crohn vor. Der Zusatznutzen von Vedolizumab gegenüber Adalimumab ist daher nicht belegt. Es liegen keine direkten und aufgrund der fehlenden Vergleichbarkeit der Studienpopulationen auch keine indirekten Daten zur Vergleichbarkeit vor. Daher werden auch Daten zum Nebenwirkungsprofil von Vedolizumab, die ebenso wie die Wirksamkeitsdaten im Vergleich zu Placebo sehr überzeugend sind, nicht berücksichtigt.

Die im Referenzdossier dargestellten Daten hinsichtlich des Risikos unerwünschter Ereignisse (UE) und des Risikos von Therapieabbrüchen aufgrund UE unter einer Therapie mit Vedolizumab weist unter Berücksichtigung der publizierten Daten zu anti-TNFα-Antikörpern bei MC auf eine bedeutsame Verminderung von Nebenwirkungen durch Vedolizumab gegenüber Anti-TNF-α-Antikörpern hin. Bei der unter Berücksichtigung der bisher publizierten klinischen Studien und der klinisch vermuteten vergleichbaren Wirksamkeit in Bezug auf klinische Remission, glukokortikoidfreie Remission, Mukosaheilung und klinisches Ansprechen besteht durch das gezeigte verbesserte Nebenwirkungsprofil aus Sicht der Fachgesellschaft ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen unter Vedolizumab gegenüber Adalimumab in der Teilpopulation der Anti-TNF-α-Antikörper-naiven Patienten, obwohl direkte Vergleichsdaten oder valide statistisch adäquat verwendbare indirekte Vergleichsdaten nicht existieren. Es ist in hohem Maße anzunehmen, dass eine darmspezifische und damit nebenwirkungsärmere Immunsuppression zu vergleichbar guter Effektivität von Vedolizumab gegenüber Adalimumab mit verbessertem Nebenwirkungsprofil führt.

Ad 4. Anti-TNF-α-Antikörper Versager mit Morbus Crohn (Referenz Dossier Modul 4B)

Die Population der Anti-TNF-α-Versager mit Morbus Crohn weist den größten therapeutischen Bedarf aller Vedolizumab-Zielpopulation auf. Bei einer Therapie mit der zVT Adalimumab oder auch Infliximab sprechen 10–30 % der Patienten nicht auf die Induktionstherapie an (primäres Therapieversagen) [3],[4]. Etwa 30–40 % der Patienten zeigen nach Ansprechen auf die Induktionstherapie mit Adalimumab einen Verlust des Ansprechens innerhalb des ersten Jahres (sekundäres Therapieversagen) [3],[4], weshalb eine Dosiseskalation erforderlich wird. Die Dosiseskalation führt zwar bei einem Teil der Patienten kurzzeitig zu einem erneuten Ansprechen, aber nur bei wenigen langfristig zu einer Remission. Bei allen anderen Patienten muss die Therapie abgebrochen werden und es kann eine Umstellung auf einen anderen TNF-α-Inhibitor erfolgen. Für die Indikation Morbus Crohn gibt es Daten aus klinischen Studien, die allerdings darauf hinweisen, dass Patienten ein deutlich schlechteres Ansprechen bei der Therapie mit einem zweiten oder einem dritten, in Deutschland nicht zugelassenem Anti-TNF-α-Antikörper (Certolizumab) zeigen.

Patienten mit primärem Therapieversagen wurden aus den Adalimumab-Studien ausgeschlossen, machten aber 50 % der Anti-TNF-α-Antikörper-Versager in der Studie C13007 (320/645 Patienten) und 43 % der Anti-TNF-α-Antikörper-Versager (135/311) in der Studie C13011 aus. Patienten, die auf mehrere Anti-TNF-α-Antikörper versagt hatten, waren in die Adalimumab-Studien ebenfalls nicht eingeschlossen worden, machten aber 62 % der Anti-TNF-α-Antikörper-Versager der Studie C13007 (48 % (312/645) mit Versagen auf zwei und 13 % (86/645) mit Versagen auf drei oder mehr Anti-TNF-α-Antikörper) und 67 % der Anti-TNF-α-Antikörper-Versager der Studie C13011 (55 % (172/311) auf zwei und 11 % (35/311) auf drei oder mehr) aus. Bei den Patienten, die auf drei oder mehr Anti-TNF-α-Antikörper versagt hatten, handelt es sich um die am stärksten vorbehandelten Patienten, die bisher in der Indikation MC im Rahmen einer klinischen Studie untersucht wurden.

Primärversager:

Unter den Primärversagern der Studie C13007 zeigten 35 % (13/37) unter Vedolizumab Q8W eine klinische Remission zu Woche 52, während im Placebo-Arm nur 9 % (3/35) dieses Zielkriterium erreichten. Der Unterschied war statistisch signifikant. In der Studie C13011 lag in Woche 10 eine klinische Remission bei 19/66 Patienten (29 %) mit Primärversagen vor, in der Placebo-Gruppe waren es nur 7/67 Patienten (10 %). Ein (verbessertes) klinisches Ansprechen erreichten 13/37 Primärversager (35 %) unter Vedolizumab-Behandlung und 7/35 (20 %) unter Placebo-Behandlung. Ein (verbessertes) klinisches Ansprechen in Woche 6 zeigten 28 der 66 Primärversager (42 %) unter Vedolizumab-Behandlung, unter Placebo waren es 14/67 (21 %). Diese Unterschiede waren signifikant zugunsten von Vedolizumab.

Von den in die Studie C13007 eingeschlossenen Primärversagern, die zu Studienbeginn Glukokortikoide einnahmen, erreichten in der Vedolizumab-Gruppe Q8W 6 der 20 Patienten (30 %) eine glukokortikoidfreie Remission, wohingegen dies keinem der 19 Patienten unter Placebo gelang.

Mehrfachversager

Diese Vorteile der Vedolizumab-Behandlung waren auch bei den Patienten erkennbar, die bereits auf zwei oder mehr Anti-TNF-α-Antikörper versagt hatten. In der Studie C13011 erreichten 33 der 96 Patienten (34 %) die vor dem Einschluss in die Studie bereits auf zwei oder mehr Anti-TNF-α-Antikörper versagt hatten, ein (verbessertes) klinisches Ansprechen an Woche 6, unter Placebo waren es 26/111 Patienten (23 %) 24. In Woche 10 waren 21/96 Patienten (22 %) im Vedolizumab-Arm und 12/111 (11 %) unter Placebo in klinischer Remission. Dieser Unterschied war statistisch signifikant zugunsten von Vedolizumab. Im Q8W-Arm der Studie C13007 erreichten 11 der 49 Patienten (22 %), die vor dem Einschluss in die Studie bereits auf zwei oder drei TNF-α-Inhibitoren versagt hatten, ein (verbessertes) klinisches Ansprechen an Woche 52, 10 der 49 Patienten (20 %) waren an Woche 52 in Remission. Unter Placebo war keiner dieser Patienten an Woche 52 in Remission, 8 von 53 Placebo-Patienten (15 %) hatten zu diesem Zeitpunkt ein (verbessertes) klinisches Ansprechen erreicht.

Eine glukokortikoidfreie Remission in Woche 52 erreichten 5 der 25 (20 %) Patienten unter VDZ Q8W-Arm, die auf zwei oder mehr Anti-TNF-α-Antikörper versagt hatten und zu Studienbeginn GC einnahmen, wohingegen keiner der mit Placebo behandelten 30 Patienten aus dieser Population in Woche 52 in glukokortikoidfreier Remission war [24].

Vorgeschlagene Änderung:

Bei der gezeigten Wirksamkeit in Bezug auf klinische Remission, glukokortikoidfreie Remission, Mukosaheilung und klinisches Ansprechen besteht unter Berücksichtigung des gezeigten verbesserte Nebenwirkungsprofil aus Sicht der Fachgesellschaft DGVS ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen unter Vedolizumab gegenüber Anti-TNF-α-Antikörper in der Teilpopulation der Anti-TNF-α-Antikörper versagenden Patienten mit Morbus Crohn. Es ist in hohem Maße anzunehmen, dass eine darmspezifische und damit nebenwirkungsärmere Immunsuppression mit Vedolizumab zu einer Verringerung von operativen Eingriffen, verbesserten Lebensqualität und besserer guter Effektivität von Vedolizumab gegenüber Anti-TNF-α-Antikörpern in dieser schwer zu behandelnde Patientenpopulation der Anti-TNF-α-Antikörpern-Versager führt. Insbesondere für die Patienten, die ein primäres Therapieversagen aufweisen oder auf mehrere Anti-TNF-α-Antikörpern versagt haben, stellt die gezeigte klinische Wirksamkeit und Verträglichkeit einer neuartigen Therapieoption, wie sie Vedolizumab bietet, einen beträchtlichen Zusatznutzen dar. Da die Patientenpopulationen der Anti-TNF-α-Antikörpern-Versager in den Vedolizumab- und Adalimumab-Studien nicht vergleichbar sind, lässt sich dieser Zusatznutzen gegenüber einer Infliximab- / Adalimumab-Therapie (Wechsel auf / oder Dosiseskalation) nicht quantifizieren.

Anmerkung:

Wirksamkeit Colitis ulcerosa: Wirksamkeitsmessung in Bezug auf patientenrelevante Endpunkte

Der Mayo-Score soll für die Erfassung der Remission oder der patientenrelevanten Endpunkte rektale Blutung und Stuhlfrequenzdienen aufgrund der fehlenden Validierung nicht geeignet sein.

Kommentar:

Der Mayo-Score in der kompletten oder abgekürzten Form wird seit vielen Jahren von den Zulassungsbehörden in den USA (FDA) und Europa (EMA) als Standardwerkzeug für die Zulassungsstudien neuer Medikamente zur Therapie der CED gefordert und hat sich international in der wissenschaftlichen Literatur als allgemein anerkanntes Messwerkzeug etabliert und ermöglicht eine sehr gute Studienvergleichbarkeit der letzten Jahre. Dieser Wirksamkeitsendpunkt wurde in der CU-Studie C13006 aber auch in den Studien der zweckmäßigen Vergleichstherapien Infliximab und Adalimumab verwendet und die Nutzung ist aus Sicht der wissenschaftlichen Fachgesellschaften uneingeschränkt zu unterstreichen, da derzeit keine besseren Instrumente zur Verfügung stehen, die validiert und nutzbar sind. Es gibt zwar verschiedene Scores für die Einteilung der Krankheitsaktivität der Colitis ulcerosa, die verschiedene Schwerpunkte setzen [25]. Die Scores werden in der täglichen Routine aber selten eingesetzt und finden ihre Anwendung primär im Rahmen von klinischen Studien. Das CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) der EMA empfiehlt die Verwendung von Scores zur Beurteilung der Krankheitsaktivität in klinischen Studien und zur Zulassung von Arzneimitteln im Bereich der CED. Die Scores sollten gemäß der europäischen Richtlinie Anzeichen und Symptome der Erkrankung erfassen und können eine endoskopische Beurteilung beinhalten (CHMP, 2008). Obwohl sich die Scores, und insbesondere der Mayo Score, als historisch gewachsener und in klinischen Studien in der Gastroenterologie und von Zulassungsbehörden als allgemein anerkannter Maßstab zur Einschätzung der Krankheitsaktivität etabliert haben, fehlt allen Scores derzeit die formale Validierung. In der aktuellen Literatur ist allerdings der auf vier Subscores (Stuhlfrequenz, rektale Blutung, Endoskopiebefund, klinische Einschätzung des Arztes) basierende Mayo-Score der meistzitierte Aktivitätsindex und entsprechend basieren auch die meisten klinischen Studien darauf [2],[26]. Neben der weiten Verbreitung und der guten Handhabbarkeit wird auch die Aussagekraft dieses Scores in der Literatur positiv beurteilt. Die Wahl des Mayo-Scores als Instrument zur Evaluation von Medikamenten bei CU ist somit sehr gut nachvollziehbar und aus Sicht der DGVS aktuell kaum vermeidbar, da:

1. Der Mayo-Score unter den Scores für Colitis ulcerosa meistverwendet ist

2. Der Mayo-Score in allen großen Studien der letzten Dekade angewendet wurde und eine Basis zum Vergleich von Studien ermöglicht

3. Der Mayo-Score in der letzten Dekade von den internationalen Zulassungsbehörden (FDA, EMA) zum Nachweis der Wirksamkeit von neuen Arzneimitteln in der Colitis ulcerosa akzeptiert wurde

4. Der Mayo-Score sich aus vier Subscores ähnlicher Schwere zusammensetzt, die entweder direkt patientenrelevante Endpunkte abbilden oder indirekt eine Auswirkung auf patientenrelevante Endpunkte haben, und daher in seiner Gesamtheit ebenfalls als patientenrelevant anzusehen ist.

Vorgeschlagene Änderung:

Der Mayo-Score und Subscores sollten aus Sicht der DGVS als derzeit bestes Messinstrument zur Evaluation von Medikamentenwirkungen bei Colitis ulcerosa anerkannt werden, bevor durch gemeinsame Arbeiten der Zulassungsbehörden, wissenschaftlichen Fachgesellschaften, Patientenvereinigungen und pharmazeutischen Unternehmern ein alternativer und allgemein validierter Score zur Verfügung steht.

• Literaturverzeichnis

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