Z Gastroenterol 2015; 53 - A1_11
DOI: 10.1055/s-0034-1397052

Die Aktivität von cSRC bei der Leberfibrose

J Görtzen 1, S Klein 1, R Schierwagen 1, FE Uschner 1, CP Strassburg 1, W Laleman 2, J Trebicka 1
  • 1University of Bonn, Medical Clinic and Polyclinic I, Bonn, Germany
  • 2University Hospital Gasthuisberg, Department of Hepatology, Leuven, Belgium

Einleitung: Die aktivierten hepatischen Sternzellen (HSC) führen über den RhoA/ROCK-Signalweg zur Fibrosierung der Leber. Neben ROCK-vermittelten Kontraktion und Fibrogenese, reguliert Rho-GTPase über mDia1 die Zellmigration und Zytoskelettbildung. Außerdem interagiert Rho-GTPase über mDia1 mit cSRC, einer transmembranösen Tyrosinkinase und Regulator von fokalen Adhäsionen. Während RhoA/ROCK bei der Leberfibrose hochreguliert sind, ist die Rolle von cSRC und mDia bei der Leberfibrose nicht hinreichend bekannt. In dieser Arbeit wurden die Aktivität und Expression von cSRC bei der Leberfibrose untersucht.

Methoden: In Ratten wurde entweder durch Gallengangsligatur (BDL), Thioacetamid-Intoxikation (TAA) oder CCl4-Inhalation eine Leberfibrose induziert. Außerdem wurden bei Lebertransplantationen oder Leberresektionen humane Proben aus fibrotischen oder zirrhotischen Lebern gewonnen. Die Proben wurden mittels qRT-PCR und Western Blot untersucht und die Ergebnisse mit der jeweiligen Sham-Gruppe verglichen. Hierbei kamen Site- und Phospho-spezifische Antikörper gegen aktiviertes p-418-cSRC (phosphoryliert an Tyr-418) und inaktiviertes p-530-cSRC (phosphoryliert an Tyr-530) zum Einsatz.

Ergebnisse: Bei der Leberfibrose zeigten fibrotische Leberhomogenate deutlich höhere RhoA und ROCK Expression (p < 0.01). Allerdings lag eine signifikante Veränderung der Gesamtexpression von cSRC nicht vor. Interessanterweise wurde bei der Leberfibrose signifikant mehr inaktiviertes p-530-cSRC exprimiert (p < 0.05) und es lag deutlich weniger aktiviertes p-418-cSRC vor (p < 0.05). In fibrotischen Lebern wurde außerdem signifikant weniger mDia1 exprimiert (p < 0.05). Das Ergebnis war unabhängig von der Art der induzierten Leberzirrhose. Diese Ergebnisse bestätigten sich auch in den humanen Leberproben.

Diskussion: Hiermit konnten wir erstmals einen Zusammenhang zwischen der Leberfibrose und der Aktivierung von cSRC/mDia zeigen. Vermutlich führt die Aktivierung von RhoA/ROCK in aktivierten HSC zur Deaktivierung von cSRC/mDia. Die weitere Erforschung dieses Stoffwechselweges kann in Zukunft einen möglichen therapeutischen Ansatz darstellen.

Korrespondierender Autor: Görtzen, Jan

E-Mail: jan.goertzen@ukb.uni-bonn.de