Identifizierung und Charakterisierung tumorinduzierter Immunmechanismen in einem C57Bl/6 syngenen Mausovarialkarzinommodell

Einleitung: Das Ovarialkarzinom ist das prognostisch ungünstigste gynäkologische Malignom. Es besitzt jedoch ein hohes immunogenes Potenzial, welches immuntherapeutische Behandlungsansätze vielversprechend erscheinen lässt. In der präklinischen Evaluation von Immuntherapien sind Mausmodelle von großer Bedeutung. In dieser Arbeit wurden in einem C57Bl/6 syngenen Mausovarialkarzinommodell immunsupprimierende Mechanismen myeloider und lymphoider Zellen identifiziert und charakterisiert.

Material und Methoden: Durch Peritoneallavage gewonnene Makrophagen gesunder Mäuse wurden über 6 Tage in Überstand von Mausovarialkarzinomzellen kultiviert. Die Expression immunsuppressiver Marker wurde anschließend durchflusszytometrisch analysiert. Zur Evaluation der Auswirkung des Tumorwachstums auf immunsuppressive Mechanismen in vivo wurden Diphterietoxinrezeptor- und Luciferase-exprimierende syngene Ovarialkarzinomzellen intraperitoneal (i.p.) in C57Bl/6-Mäuse injiziert und nach zweiwöchigem Tumorwachstum mittels Diphtherietoxin i.p. entfernt. Vier, sechs und acht Wochen nach Tumorinduktion wurden das Tumorwachstum mittels dem In Vivo Imaging System (IVIS) und das peritumorale Immunmilieu im Aszites und in peritonealen Tumorherden von Mäusen mit und ohne Depletion durchflusszytometrisch verglichen.

Ergebnisse: In vitro zeigte sich für die in Tumorzellüberstand kultivierten Makrophagen eine Aufregulation antiinflammatorischer Marker. In vivo zeigte sich bei Tumorpräsenz eine hohe Konzentration immunsupprimierender Zellen (tumorassoziierte Makrophagen (TAMs), regulatorische T-Zellen), und eine Verminderung proinflammatorischer Zellen (zytotoxische T-Zellen) im Vergleich zu depletierten und tumorfreien Mäusen.

Diskussion: Anhand unseres Mausovarialkarzinommodells konnten wir zeigen, dass die Präsenz von Ovarialkarzinomzellen zur Ausbildung eines immunsuppressiven Milieus führt. Insbesondere TAMs spielen hierbei als antiinflammatorische Immunzellen eine wichtige Rolle. Diese Ergebnisse bilden die Basis für zukünftige Immuntherapien beim Ovarialkarzinom.