Die Immuntherapie des Pankreaskarzinoms mit Liganden von RIG-I-like Helikasen induziert eine funktionelle Umprogrammierung von myeloiden Suppressor-Zellen mit reduzierter Immunsuppression

Hintergrund: Im Pankreaskarzinom unterhalten myeloide Zellen, wie myeloid-derived suppressor cells (MDSC), ein potentes immunsuppressives Milieu. Man unterscheidet MDSC monozytären und granulozytären Ursprungs (M- bzw. G-MDSC), die sich im Tumor in alternativ-aktivierte M2/G2-Zellen differenzieren. Im Gegensatz zu M1/G1-Zellen, die produktive Immunantworten vermitteln, weisen M2/G2-Zellen immunsuppressive und tumorfördernde Funktionen auf. Umprogrammieren von MDSC zu M1/G1-Zellen ist daher eine interessante Therapiestrategie. Die zytosolische Helikase melanoma differentiation-associated protein 5 (MDA5) erkennt virale dsRNA und induziert eine IFN-vermittelte Immunantwort. Eigene Untersuchungen zeigten, dass MDA5-Aktivierung mit dem synthetischen Liganden poly(I:C) zur Immunaktivierung und Überlebensverlängerung in murinen Pankreaskarzinommodellen führte. Hier untersuchten wir den Einfluss von MDA5-Aktivierung auf die MDSC-Differenzierung.

Methodik: C57BL/6-Mäusen wurden subkutan Panc02-Tumore induziert und nach zweimaliger i.v. Therapie mit poly(I:C)/Kontroll-RNA Milz und Tumor entnommen. MDSC wurden aus Einzelzellsuspensionen mittels FACSorting anhand der Marker CD45, CD11b, Gr-1 und Ly6C isoliert. Genexpressionsanalysen von G-MDSC (CD11b⁺Gr-1^high) und M-MDSC (CD11b⁺Gr-1^intLy6C⁺) erfolgten mittels qRT-PCR, die suppressive Funktion wurde in T-Zell-Assays bestimmt. Therapieeffizienz wurde im orthotopen Tumormodell analysiert.

Ergebnisse: Verglichen mit Milz-MDSC weisen Tumor-MDSC einen immunsuppressiven Charakter mit starker Expression von PD-L1, TGF-β, VEGF und Arginase auf. Behandlung mit poly(I:C) reduziert signifikant die Expression von TGF-β, Arginase, Adam17, Galektin-9, STAT3 und STAT5b, wohingegen NOS2 induziert wird. Dieser Switch zu M1/G1 korreliert mit einer verminderten suppressiven Funktion in T-Zell-Assays. Therapie mit MDA5-Liganden reduziert die Anzahl an MDSC (Apoptose) und verlängert signifikant das Überleben von Mäusen mit etablierten Pankreastumoren.

Schlussfolgerung: MDA5-basierte Immuntherapie reduziert die suppressive Funktion von MDSC in murinen Pankreaskarzinommodellen. Umprogrammieren von MDSC zu M1/G1-Zellen stellt eine vielversprechende Strategie für die Durchbrechung tumorinduzierter Immunsuppression beim Pankreaskarzinom dar.