Z Gastroenterol 2014; 52 - FV03
DOI: 10.1055/s-0034-1385977

Verlust von CCDC80/DRO1 im Tumorstroma fördert die Karzinogenese

JI Grill 1, 2, J Neumann 3, A Herbst 1, E Wolf 2, MR Schneider 2, FT Kolligs 1
  • 1Universitätsklinikum Großhadern, LMU, Medizinischen Klinik und Poliklinik II, München, Germany
  • 2Lehrstuhl für Molekulare Tierzucht und Biotechnologie, Gene Center, LMU, München, Germany
  • 3Institut für Pathologie, LMU, München, Germany

Einleitung: Vorangehende Untersuchungen konnten zeigen, dass Dro1 ein Tumorsuppressorgen des Kolon in vivo ist. Der ubiquitäre Verlust von DRO1 in der ApcMin/ +-Maus (Dro1-/-;ApcMin/ +) führt zu einer Reduktion im Überleben (94 vs. 142 Tage; P = 0,0004), einer Erhöhung der kolorektalen Tumorlast (11,9 ± 9,4 vs. 3,1 ± 3,4; P = 0,002) und zur Bildung von Adenokarzinomen im Kolon.

Ziele: Das Ziel der gegenwärtigen Untersuchungen war, zu untersuchen, ob der Effekt eines DRO1 Verlustes auf die Karzinogenese Darmepithelzell-autonom ist.

Methodik: Unter Verwendung des Cre/lox-P-Systems haben wir zwei Mausmodelle generiert, in welchen DRO1

  • ubiquitär (Dro1 -/-) bzw.

  • spezifisch im Darmepithel (Dro1fl/fl;pVCre) inaktiviert ist.

Dro1fl/fl;pVCre-Mäuse wurden in den ApcMin/ +-Hintergrund eingekreuzt (Dro1fl/fl;pVCre;ApcMin/ +). Untersucht wurden Dro1fl/fl;pVCre;ApcMin/ +-Mäuse und ApcMin/ +-Kontrolltiere hinsichtlich des Überlebens, der intestinalen Tumorzahl und der Tumorhistologie.

Um den Effekt eines DRO1 Verlustes im Tumorstroma auf die Karzinogenese zu untersuchen, wurden murine B16 Melanom- bzw. MC38 Kolonkarzinomzellen subkutan in die Flanke von Dro1 -/--Mäusen und Dro1+/ +-Kontrolltieren injiziert (106 Zellen/Flanke) und Tumorwachstum und Überleben 35 Tage monitoriert.

Ergebnis: Verglichen mit ApcMin/ +-Kontrolltieren hatte der spezifische Verlust von DRO1 im Darmepithel von Dro1fl/fl;pVCre;ApcMin/ +-Mäusen keinen signifikanten Effekt auf das Überleben (165 vs. 166 Tage), die kolorektale Tumorlast (0,5 ± 0,19 vs. 0,64 ± 0,18; P = 0,62) und die Tumorhistologie.

Nach subkutaner Injektion von B16 Melanomzellen zeigten Dro1 -/--Mäuse im Vergleich zu Dro1+/ +- Kontrolltieren eine signifikante Reduktion im Überleben (14 vs. 35 Tage; P ≤0,0001), die durch das deutlich raschere Tumorwachstum bedingt war (mittlere Tumorvolumina (mm3) 209,6 ± 20,2 vs. 42,7 ± 10,3; P ≤0,001 ab Tag 9 nach Injektion). Ein analoger Effekt auf das Tumorwachstum konnte nach subkutaner Injektion von MC38 Kolonkarzinomzellen in Dro1 -/--Mäuse und Dro1+/ +-Kontrollmäusen beobachtet werden (mittlere Tumorvolumina (mm3) 198,4 ± 11,3 vs. 104,8 ± 22,2; P ≤0,01).

Schlussfolgerung: Unsere Befunde zeigen deutlich, dass der Effekt eines Verlustes von DRO1 auf die Karzinogenese nicht Darmepithelzell-autonom ist, sondern vom Tumorstroma ausgeht.

Kolonkarzinom

Donnerstag, 18. September 2014/10:30 – 12:00/Saal Ismar Boas