Abstract
Neurofibromatosis type 1 (NF1) is a frequent neurocutaneous syndrome that predisposes
for various benign and malignant tumors. Most characteristic are neurofibromas which
occur in almost all NF1 patients at some point in lifetime. Although neurofibromas
are benign tumors they can be disfiguring and plexiform neurofibromas may progress
to malignant peripheral nerve sheath tumors. Overall survival rates of patients with
these malignant tumors are poor. Other neoplasias frequently observed in NF1 patients
are pilocytic astrocytomas, gastrointestinal stromal tumors, pheochromocytomas and
juvenile myelomonocytic leukemia. Several other tumors have been reported in NF1 patients
but it is unclear if there is a true association between the particular tumor type
and NF1. Some of these tumors might be caused by a rare recessively inherited childhood
cancer syndrome termed constitutive mismatch repair deficiency syndrome which shows
certain phenotypic overlap with NF1 but includes a broad spectrum of tumors which
usually do not occur in NF1. The development of NF1-associated tumors is largely explained
by the underlying defect of the NF1 gene which results in activation of the RAS proto-oncogene-
a key mechanism of tumorigenesis. Several downstream effectors of activated RAS as
well as cooperating molecular pathways have been identified. These insights provide
the basis to develop novel targeted treatment strategies which are urgently needed
to improve the outcome for patients with NF1-associated malignancies.
Zusammenfassung
Die Neurofibromatose Typ 1 (NF1) ist ein häufiges neurokutanes Syndrom und prädisponiert
für verschiedene gut- und bösartige Tumoren. Besonders charakteristisch sind Neurofibrome,
die bei fast allen Patienten irgendwann im Laufe des Lebens auftreten. Obwohl Neurofibrome
gutartige Tumoren darstellen, können sie entstellend sein und plexiforme Neurofibrome
können auch zu malignen periphere Nervenscheidentumoren entarten. Die Überlebensraten
von Patienten mit diesen malignen Tumoren sind schlecht. Andere Neoplasien, die oft
bei NF1-Patienten auftreten, sind pilozytische Astrozytome, gastrointestinale Stromatumoren,
Phäochromozytome und juvenile myelomonozytäre Leukämien. Zahlreiche weitere Tumoren
wurden bei NF1-Patienten beschrieben, aber es ist unklar, ob tatsächlich ein Zusammenhang
zwischen dem jeweiligen Tumor und der NF1 besteht. Einige dieser Tumoren können durch
ein seltenes Tumorprädispositions-Syndrom, welches als konstitutives Mismatchreparatur-Defizienz
Syndrom bezeichnet wird, verursacht sein. Dieses Syndrom zeigt phänotypische Überschneidungen
mit der NF1, beinhaltet aber ein breites Spektrum an Tumoren, die normalerweise nicht
bei NF1 auftreten. Die Entwicklung NF1-assoziierter Tumoren kann durch den zugrundeliegenden
Defekt des NF1-Gens erklärt werden, der zu einer Aktivierung des RAS-Proto-Onkogens
führt und so einen Schlüsselmechanismus der Tumorgenese in Gang setzt. Zahlreiche
Effektoren des aktivierten RAS-Proteins sowie kooperierende molekulare Signalwege
wurden identifiziert. Diese Erkenntnisse stellen die Basis dar, auf der neue, gezielte
Therapiestrategien entwickelt werden können, die dringend benötigt werden, um die
Chancen von Patienten mit NF1-assoziierten, malignen Tumoren verbessern.
Key words
neurofibromatosis type 1 - constitutive mismatch repair deficiency syndrome - neurofibroma
- optical pathway glioma - juvenile myelomonocytic leukemia
Schlüsselwörter
Neurofibromatose Typ 1 - Konstitutives Mismatchreparatur-Defizienz Syndrom - Neurofibrom
- Optikusgliom - juvenile myelomonozytäre Leukämie
