Geburtshilfe Frauenheilkd 2014; 74 - A46
DOI: 10.1055/s-0034-1376506

Panelsequenzierung und klinische Konsequenzen bei familiär erhöhtem Mammakarzinomrisiko – erste Daten des Zentrums Familiärer Brust- und Eierstockkrebs Dresden

K Kast 1, P Wimberger 1, E Schröck 2, A Rump 2
  • 1Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden
  • 2Institut für Klinische Genetik, Technische Universität, Dresden

Einleitung:

Die Einführung der Hochdurchsatz-Sequenzierung erlaubt die gleichzeitige Analyse mehrerer hoch- und moderat penetranter Brustkrebsgene innerhalb weniger Wochen. Die klinischen Empfehlungen, die sich der Feststellung einer genetischen Variante in einem der neuen Gene anschließen, sind jedoch weitgehend unklar. Seitens des Deutschen Konsortiums Familiärer Brust- und Eierstockkrebs (GC-HBOC) wurde ein Panel aus 10 „Core“ Gene, darunter BRCA1 und BRCA2, definiert, welche aktuell unter dem Aspekt der Versorgungsforschung routinemäßig analysiert werden. Nach den aktuellen Empfehlungen von GC-HBOC ist bei Vorliegen einer pathogenen Mutation in einem der „Core“ Gene die Teilnahme an einem intensivierten Früherkennungs- und Nachsorgeprogramm (IFNP) unter Studienbedingungen möglich. Die Durchführung einer prophylaktischen bilateralen Mastektomie wird ausschließlich Anlageträgerinnen einer Mutation in den Genen BRCA1 und BRCA2 empfohlen. Mit Etablierung der Panelsequenzierung am Zentrum Familiärer Brust- und Eierstockkrebs Dresden wird eine erste Bilanz im Hinblick auf die genetischen Varianten und den sich daraus ergebenden Präventionsmaßnahmen gezogen.

Methodik:

Seit Oktober 2013 wurden 74 Indexpatientinnen, welche die GC-HBOC Einschlusskriterien erfüllten, mit dem MiSeq Sequenziergerät Illumina unter Anwendung des TruSight Cancer Panel (Illumina) analysiert. Die folgenden 10 Gene wurden ausgewertet: BRCA1, BRCA2, TP53, CHEK2, RAD51C, RAD51D, ATM, PALB2, NBN und CDH1. Ergänzend zur Sequenzierung wurde eine hoch-auflösende Array-GCH-Analyse durchgeführt, mit der Gewinne und Verluste von genomischem Material im Bereich dieser Gene nachgewiesen werden können. Die Ergebnisse wurden in sicher pathogene Mutationen und unklare genetische Varianten ohne gesicherte klinische Bedeutung unterteilt.

Ergebnisse:

Es wurden 8 pathogene Mutationen und 25 distinkte unklassifizierte Varianten in den Genen BRCA1 oder BRCA2, die zum Teil bekannten Normvarianten entsprechen, festgestellt. Zusätzlich wurde 2 pathogene Mutationen im ATM-Gen, eine Mutation im CHEK2-Gen und 26 distinkte unklassifizierte Varianten in weiteren Genen beschrieben: 13xATM, 2xTP53, 2xCHEK2, 5xNBN, 4xPALB2, 1xRAD51C, 2xRAD51D.

Schlussfolgerung:

Durch die Erweiterung der molekulargenetischen Analyse der Brustkrebsgene auf insgesamt 10 moderat bis hoch penetrante Gene wurde neben 8 Patientinnen mit einer pathogenen BRCA1/2 Mutation auch drei Weitere mit einer pathogenen Mutation in den moderat penetranten Brustkrebsgenen ATM und CHEK2 identifiziert. Bei drei zusätzlichen Indexpatientinnen ist damit die Möglichkeit zur prädiktiven Testung anderer Familienangehöriger und Teilnahme am IFNP gegeben.