PGRMC1 ermöglicht agonistische Effekte von Tamoxifen auf MCF-7 Mammakarzinomzellen

Die Resistenz von Tumorzellen auf eine antihormonelle Therapie ist ein wichtiges Problem der Brustkrebstherapie. Verschiedene Mechanismen werden postuliert, darunter Modulationen des Östrogenrezeptors alpha (ERa). Wir konnten zeigen, dass eine Progestin-vermittelte Proliferation von MCF-7-Mammakarzinomzellen, die die Progesteronrezeptormembran-Komponente 1 (PGRMC1) durch Fulvestrant vollständig inhibiert werden kann. In diesem Projekt wollen wir die Response von MCF-7/PGRMC1-Zellen auf Tamoxifen (Tam) untersuchen.

Stabil transfizierte MCF-7/PGRMC1 – 3HA-Zellen wurden mit Estradiol (10 – 10 und 10 – 12 M) in Anwesenheit von Tam (10 – 9 bis 10 – 6 M) in verschiedenen Kombinationen – zuerst E2 („E2-first”) oder zuerst Tam („Tam-first”) oder beides gleichzeitig („continuous”) inkubiert. Die Proliferationsrate wurde am Tag 5 mittels MTT-Assay bestimmt, auf die Proliferationsrate unstimulierter MCF-7/PGRMC1 – 3HA-Zellen normalisiert und mit der Proliferationsrate analog behandelter Leervektor MCF-7 Zellen verglichen.

Die Proliferation von MCF-7/PGRMC1 – 3HA-Zellen auf E2 ist um etwa 250% erhöht, bei Leervektorzellen beträgt die Proliferationssteigerung etwa 150%. Im „E2-first” Regimen kann Tam die Proliferation nicht reduzieren. In den „Tam-first” und „continuous” Regimen wird die E2-vermittelte Proliferation durch Tam-Gabe reduziert. Dabei zeigt sich in ein Konzentrations-abhängiger agonistischer Proliferationseffekt von Tam auf etwa 140% der unstimulierten Zellen bei 10 – 6 M Tam. Kontrollvektorzellen zeigen keinen agonistischen Tam-Effekt.

Die Überexpression von PGRMC1 sensitiviert MCF-7 Zellen gegenüber einem E2-vermittelten proliferativen Effekt. PGRMC1 könnte einen Einfluss auf die Entwicklung einer Resistenz gegenüber Tamoxifen haben, der über einen crosstalk mit dem ERa vermittelt ist.