Leberinfitrierende CD4 T Zellen bei der autoimmunen Hepatitis zeigen ein distinktes TH1 Profil

C Bovensiepen; M Sebode; M Sospedra; R Martin; AW Lohse; C Schramm; J Herkel; C Weiler-Normann

doi:10.1055/s-0033-1361037

Zeitschrift für Gastroenterologie, Table of Contents

Leberinfitrierende CD4 T Zellen bei der autoimmunen Hepatitis zeigen ein distinktes TH1 Profil

C Bovensiepen ¹, M Sebode ¹, M Sospedra ², R Martin ², AW Lohse ¹, C Schramm ¹, J Herkel ¹, C Weiler-Normann ¹

¹Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Hamburg, Germany
²University Hospital Zurich, Department of Clinical Neuroimmunology and Multiple Sclerosis Research, Neurology Clinic, Zurich, Switzerland

Abstract

Die autoimmune Hepatitis (AIH) ist eine chronisch entzündliche Lebererkrankung unklarer Ätiologie. Die enge Assoziation mit den HLA-Haplotypen DR3 und DR4 deutet auf eine wichtige Rolle der CD4 T Zell-Antwort in der AIH-Pathogenese hin. Jüngste Publikationen schlagen eine unzureichend kontrollierte Th17 Effektorantwort als Treiber der Entzündung vor.

Wir haben hier Leber-infiltrierende CD4 T Lymphozyten (LIL) von 10 Patienten mit AIH und 2 Patienten mit HCV-Infektion, sowie mononukleäre Zellen des peripheren Blutes (PBMC) von 10 gesunden Probanden auf ihre Effektormoleküle untersucht. LIL von Patienten mit aktiver AIH zeigten ein charakteristisches Th1-dominiertes Effektor-Profil, welches durch inflammatorische Th1-Zytokine und Chemokine, aber auch durch zytotoxische Moleküle gekennzeichnet war. Th17 Zellen waren nicht nachweisbar. Durch die Untersuchung von PBMC aus Patienten mit SLA/LP-positiver AIH konnte das Vorliegen einer dominanten Th1 Effektorantwort und das Fehlen einer Th17 Antwort auch nach Autoantigen-spezifischer Stimulation bestätigt werden. CD4 T-Zellen aus AIH-Patienten mit SLA/LP-Autoantikörpern zeigten eine typische Th1-Antwort nach Stimulation mit dem SepSecS-Autoantigen. Diese war bei AIH-Patienten ohne SLA/LP-Autoantikörpern nicht nachweisbar.

Von 4 Patienten mit AIH konnten wir aus der Leber ca. 70 Klone CD4 T-Zell Klone generieren. Die Analyse des TCR Vβ-Ketten-Repertoires zeigte ein begrenztes und selektives TCR-Repertoire mit Dominanz einzelner Vβ-Ketten. Neben einem typischen Th1-Profil waren die AIH Klone, im Vergleich zu ebenfalls generierten CD4 T-Zell Klonen aus der Leber von HCV-Patienten, durch signifikant geringere IL-8- und CXCL10-Expression, sowie signifikant erhöhte CCL5-Expression charakterisiert.

CD4 T Zellen in der AIH haben ein dominantes Th1-Profil, jedoch kein Th17-Profil und verfügen über distinkte Effektoreigenschaften, welche sie von CD4 T-Zellen aus HCV-Patienten und gesunden Probanden unterscheiden. Das selektierte TCR Repertoire der LIL in der AIH spricht für eine selektive Rekrutierung in die Leber, vermutlich durch einen Antigen-gesteuerten Prozess.