Regulation der HCC Entstehung bei NASH in ApoE/LDLR Doppel-Knockout Mäusen unter Western-Diät

Einleitung: Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) und die daraus entstehende Hepatitis (NASH) sind zunehmend verantwortlich für die Entwicklung chronischer Lebererkrankungen bei westlicher Lebensweise (1). Die als Atherosklerose-Modell etablierte ApoE1-/-/LDLR-/- Doppelknockout Maus (AL-Maus) wurde unter zusätzlicher Western Diät als verlässliches NASH Modell etabliert. Das Ziel der vorliegenden Studie war die Aufklärung mechanistischer Grundlagen der HCC Entstehung bei NASH durch Analyse Karzinogenese-assoziierter Signalwege in AL-Mäusen unter Western-Diät.

Methoden: 10 AL-Mäuse und 5 wild Typ Kontrollmäuse wurden 30 Wochen mit einer Cholesterin- und Fett-reichen Diät (Western Diät) gefüttert. Histologisch, immunhistologisch und per Western Blot wurden die entstehenden Tumore als HCCs identifiziert und die Regulation Karzinogenese assoziierter Signalwege analysiert.

Ergebnisse: In 30% der AL Mäuse auf Western Diät wurde histologisch und immunhistochemisch die Entstehung hochvaskularisierter HCC beobachtet (klar abgegrenzter Tumorrand, Proliferation, Fehlen von Apoptose im Tumor, Fehlen von fibrillärem Gewebe und Typ-IV Kollagen im Tumor und Kernatypien). Die Reduktion der AKT Phosphorylierung und der IkB Protein Level in AL Mäusen auf Western Diät wurde von einer NF-kB Kern-Translokation begleitet. Demgegenüber waren STAT3 und JNK Signalwege klar in Wildtyp und Al Mäusen auf Western Diät aber auch in HCC induziert. Zusammengefasst stellen eine erhöhte Inflammation (vermehrte Infiltration von Leukozyten und häufiger inflammatorische Foci), NF-kB Aktivierung, sowie Verluste der AKT Phosphorylierung die wichtigsten Unterschiede zwischen AL- und Wildtyp-Mäusen auf Western Diät dar.

Schlussfolgerung: Die vorliegenden Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine chronische Inflammation in steatotischen Lebern zusammen mit der Aktivierung Karzinogenese-assoziierter Signalwege für die Entstehung der HCC im vorliegenden Modell verantwortlich ist. Möglicherweise komplementiert das Zusammenspiel Zellstress-assoziierter und regeneratorischer Signalwege optimale Bedingungen für die Entstehung eines HCC in AL Mäusen auf Western Diät.

Reference List:

[1] Vernon G, Baranova A, Younossi ZM. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults. Aliment Pharmacol Ther 2011;34:274 – 285.