Die JAK2-Hemmung senkt den Pfortaderdruck in einem genetischen NASH-Modell der Ratte

Hintergrund:

Das Renin-Angiotensin-System (RAS) ist die Stimulation des AT1 Rezeptors an der Entwicklung der nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH) beteiligt. AT1R-Stimulation führt außerdem durch die Janus-Kinase 2 (Jak2) Stimulation zur Aktivierung des Arhgef1/RhoA/Rho-Kinase-Signalkaskade. Transgene (mREN2)27 Ratten stellen ein genetisches NASH Modell (J Hepatology 2008) mit einer spontane Fibrose und erhöhtem Portaldruck. Wir haben den Effekt einer Jak2-Hemmung in diesem genetischen NASH Modell untersucht.

Methoden:

In vivo wurden die systemische und portale Effekte von Jak2-Hemmung (AG490 1 mg/kg) in (mREN2)27 Ratten durch die Farbmikrosphärentechnik erfasst. Durch in situ Leberperfusion wurde der Effekt der Jak2-Hemmung auf dem hepatischen Gefäßwiderstand untersucht. Die Expressionsanalysen erfolgten durch Western Blots (Protein) und Taqman PCR (mRNA). In vitro wurden immunohistiochemiche Färbungen der Leber durchgeführt.

Ergebnisse:

Transgene (mREN2)27 Ratten zeigten einen erhöhten Portaldruck (PP) aufgrund des erhöhten hepatischen Widerstandes verglichen mit Wildtyp Ratten, sowie höherem mittleren arteriellen Druck (MAP) und Herzauswurfvolumen. Die Jak2-Hemmung senkte den PP signifikant in (mREN2)27 Ratten durch eine hepatische Vasodilatation ohne systemische Effekte. Die Leberperfusionen zeigen eine dosisabhängige Abnahme des Perfusionsdrucks durch AG490, wobei dieser Effekt durch die AT1-Rezeptor Blockade mit Losartan aufgehoben wurde. In der Leber zeigten (mREN2)27 Ratten eine erhöhte Proteinexpression des AT1-R, pJak2, Arhgef1 und Rho-Kinase verglichen zu Wildtyp Ratten.

Diskussion:

Das transgene NASH-Model der (mREN2)27 Ratten zeigt eine spontane portale Hypertonie, welche durch Jak2/RhoA/Rho-kinase vermittelt wird. Die Jak2-Hemmung sollte auch bei NASH in Betracht gezogen werden.