Z Gastroenterol 2013; 51 - K382
DOI: 10.1055/s-0033-1353032

Klinische Bedeutung unterschiedlicher KRAS-Mutationen im Rektumkarzinom

P Jo 1, K Jung 2, S Kaulfuß 3, J Salendo 1, T Beißbarth 2, M Spitzner 1, HA Wolff 4, M Grade 1, M Ghadimi 1, J Gaedcke 1
  • 1Universitätsmedizin Göttingen, Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie, Göttingen, Germany
  • 2Universitätsmedizin Göttingen, Abteilung für Medizinische Statistik, Göttingen, Germany
  • 3Universitätsmedizin Göttingen, Abteilung für Humanmedizin, Göttingen, Germany
  • 4Universitätsmedizin Göttingen, Abteilung für Radioonkologie und Strahlentherapie, Göttingen, Germany

Einleitung: Mutationen im KRAS Gen treten in ca. 40% aller kolorektaler Karzinome auf und wurden insbesondere im Zusammenhang mit dem Ansprechen auf eine zielgerichteten anti-EGFR-Therapie untersucht. Die Bedeutung der unterschiedlichen Mutationen innerhalb des KRAS Gens, die auf dem Austausch verschiedener Aminosäuren beruht, ist jedoch noch immer unklar.

Ziele: Ziel der Untersuchung war die Einschätzung der klinischen Bedeutung unterschiedlicher KRAS Mutationen bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinomen, die mittels Radiochemotherapie vortherapiert wurden. Weiterführend sollten etwaige Unterschiede molekularbiologisch in-vitro weiter untersucht werden.

Methodik: 318 Patienten mit lokal fortgeschrittenen Rekumkarzinom wurden mittels bidirektionaler Sequenzierung/Primer-Extensionsverfahren hinsichtlich des zugrundeliegenden KRAS Status untersucht. Die größten Gruppen wurden entsprechend mit dem krankheitsfreien Überleben (DFS) korreliert. Zur weiteren Untersuchung wurden die isogenen Zelllinien SW48 KRAS wild-type, p. G12V, p. G12D und p. G13D der Firma Horizon hinsichtlich einer Sensibilität auf 5-Floururacil (5-FU), Oxaliplatin und Bestrahlung, Invasionsfähigkeit und Aktivierung der Signalwege in-vitro untersucht.

Ergebnis: Es zeigte sich eine signifikant schlechteres DFS für Patienten mit einer G12V Mutation. Patienten mit einer G12D oder G13D Mutation zeigten ein ähnliches DFS wie nicht mutierte Patienten (WT). Während sich in den in-vitro Untersuchungen keine Sensibilitätsunterschiede bei 5-FU zeigten, war G13D gegenüber Oxaliplatin signifikant sensibler (p < 0,0001) jedoch resistenter gegenüber Bestrahlung (p < 0,0001). Signifkante Unterschiede fanden sich auch in der Invasion sowie bei pERK und pAKT, wobei insbesondere G12V eine hohe Invasivität und G13D eine deutliche verminderte Expression im Western Blot zeigte.

Schlussfolgerung: Die einzelnen KRAS Mutationen unterschieden sich auch ohne anti-EGFR-Therapie in ihrem biologischen Verhalten. Diese Daten müssen jedoch vor eine möglichen Anwendung in der Klinik noch weiter validiert und auf molekularer Ebene weiter untersucht werden.