Z Gastroenterol 2013; 51 - K340
DOI: 10.1055/s-0033-1352990

Die Bedeutung des CCR4-Chemokin-Rezeptors für die Progression des Pankreaskarzinoms im syngene, murinen Pankreaskarzinommodell

I Partecke 1, C Günther 1, F Erne 1, D Nguyen Trung 1, M Sendler 2, FU Weiss 2, A Käding 1, S Diedrich 1, CD Heidecke 1, W von Bernstorff 1
  • 1Universitätsmedizin Greifswald, Klinik und Poliklinik für Chirurgie, Greifswald, Germany
  • 2Universitätsmedizin Greifswald, Klinik für Innere Medizin A, Greifswald, Germany

Einleitung: Für den CCR4-Rezeptor wird eine Rolle bei der gezielten Migration von Makrophagen postuliert. Tumorgewebe-assoziierte Makrophagen können innerhalb des Tumormilieus die Wachstumsbedingungen der Tumorzellen verbessern und so deren Malignität verstärken.

Ziele: Der Einfluss des CCR4-Rezeptors auf das Wachstum und das Überleben wurde in einem murinen, syngenen orthotopen Pankreaskarzinommodell untersucht.

Methodik: Zur Induktion des Pankreaskarzinoms wurden C57BL6-Wildtyp-Mäusen (WT) und CCR4-Knockout-Mäusen (KO) 6606PDA-Pankreaskarzinomzellen orthotop implantiert. Das Tumorwachstum wurde mittels Kleintier-MRT bestimmt. Der Einfluss von CCR4 KO sowie des CCR4-Antogonisten AF399/420/18025 (alle 4 d i.p.) auf das Überleben der Mäuse wurde mittels Kaplan-Meier Analyse bestimmt. Die infiltrierenden Makrophagen wurden mittels F4/80-Antikörpern detektiert. In modifizierten Boyden-Kammern wurde die Migration von WT- und KO-Makrophagen mit 6606PDA-Zellkulturüberstand (ZK) und Medium (ME) als Stimulans untersucht.

Ergebnis: Das mediane Überleben der KO-Mäuse war mit 76 Tagen signifikant länger als das der WT-Mäuse mit 33 Tagen (p < 0,004). Der CCR4-Anatgonist AF399/420/18025 führte ebenfalls zu einem hochsignifikant verlängerten Überleben der Mäuse (p < 0,001). KO-Mäuse zeigten signifikant kleinere Tumoren: nach 3 Wochen KO-Mäusen (median) 73,3 ± 11,7 mm3, WT-Mäuse (median) 204,2 ± 19,1 mm3 (p < 0,0001); nach 5 Wochen: KO-Mäusen 114,0 ± 19,2 mm3, WT-Mäusen 442,1± 57,9 mm3 (p < 0,0001). Die Makrophagendichte der Tumoren der KO-Mäuse war mit 0,14 ± 0,027% im Vergleich zu den WT-Mäusen mit 0,39 ± 0,061% signifikant (p < 0,002) geringer. Im Vergleich von KO- und WT-Makrophagen war die mediane Anzahl migrierter Zellen signifikant geringer: KO 6622 ± 839 und WT 49320 ± 11080 auf ZK (p < 0,002), sowie KO 4635 ± 641 und WT 29030 ± 9669 auf ME (p = 0,025).

Schlussfolgerung: Das Blockieren des CCR4-Rezeptors führte zur signifikanten Tumorvolumenreduktion mit signifikantem Überlebensvorteil im murinen Pankreaskarzinom. Dies könnte auf einer verminderten Makrophagenmigration in den Tumor beruhen. Zukünftige immuntherapeutische Ansätze sollten daher auch eine Unterdrückung der Makrophagenmigration berücksichtigen. Damit könnte möglicherweise die Prognose signifikant verbessert werden.