Auswirkung der hepatischen Kupferakkumulation auf Lipidmetabolismus und Atheroskleroseentstehung bei der Atp7b-/-Maus, einem Tiermodell des Morbus Wilson

Morbus Wilson wird durch ATP7B-Mutationen hervorgerufen, die zum Funktionsverlust von ATP7B, einer kupfertransportierenden P₁-Typ-ATPase führen. Dies resultiert in einer Kupferakkumulation in Leber und Gehirn. Die Atp7b^–/–Maus ist ein Tiermodell zur Untersuchung der hepatischen Kupfertoxizität. In Atp7b^–/–Mäusen werden Gene der Cholesterolbiosynthese vermindert exprimiert. Dies resultiert in einer Verminderung des Serumlipidgehalts. Um dies experimentell zu prüfen, wurden die Auswirkungen der Atp7b-Defizienz durch Kreuzung mit der Ldlr^–/–Maus, einem Mausmodell der Atheroskleroseentstehung, untersucht.

Ldlr^–/–Atp7b^–/–Doppelknockout(DKO)-Mäuse wurden generiert und nach dem Absetzen im Alter von 28 Tagen für 16 Wochen mit cholesterolreicher Diät gefüttert. Im Alter von 12 Wochen erfolgte eine Blutabnahme zur Bestimmung der Serumlipide. Im Alter von 20 Wochen wurden die Mäuse getötet, Blut, Leber, Herz, Brachiocephalarterie und Aorta wurden entnommen. Es erfolgten die Bestimmung der Serumlipide, die histologische Untersuchung des Lebergewebes sowie Microarray-basierte Genexpressionsanalysen im Lebergewebe. Das Ausmaß der Atherosklerose in der BCA und der Aortenwurzel wurde quantifiziert.

In Ldlr^–/–Atp7b^–/–Mäusen waren 9 Gene der Cholesterolbiosynthese vermindert exprimiert, darunter das Gen des geschwindigkeitsbestimmenden Enzyms HMG-CoA-Reduktase (3,6fach). DKO-Mäuse zeigten im Gegensatz zu den Ldlr^–/–Atp7b^+/+Mäusen eine signifikant verminderte Leberzellverfettung (Kontrollen 61,3% Grad II+III; DKO 76,2% Grad 0+I). Ldlr^–/–Atp7b^–/–Mäuse wiesen im Alter von 20 Wochen außerdem eine signifikante Reduktion des Serumcholesterolgehalts (♂ 3,8 ± 1,6 mmol/l; ♀ 2,7 ± 1,2 mmol/l) im Vergleich zu Ldlr^–/–Atp7b^+/+Mäusen auf (5,3 ± 2,6 mmol/l bzw. 4,9 ± 3,2 mmol/l; p ≤0,01). Die Bildung atherosklerotischer Läsionen in der Aortenwurzel weiblicher DKO-Mäuse (71400 ± 36500 µm²) war verglichen mit dem weiblichen Kontrollen (143300 ± 79000 µm²) signifikant verringert.

Die Kupferakkumulation hat in Ldlr^–/–Atp7b^–/–Mäusen direkte Auswirkungen auf den Lipidstoffwechsel und die Leberverfettung und reduziert bei weiblichen Mäusen das Ausmaß einer experimentell induzierten Atherosklerose. Die Ergebnisse weisen auf einen starken Einfluss der hepatischen Kupferakkumulation auf den Cholesterolstoffwechsel hin.