Z Gastroenterol 2013; 51 - K224
DOI: 10.1055/s-0033-1352864

CUX1 – Marker eines invasiven Phänotyps in neuroendokrinen Neoplasien des Pankreas

S Krug 1, B Kühnemuth 1, H Griesmann 1, M Schober 1, B Sipos 2, A Schulze 3, TM Gress 1, P Michl 1
  • 1Philipps Universität Marburg, Innere Medizin – Abteilung Gastroenterologie, Marburg, Germany
  • 2Uniklinikum Tübingen, Pathologie und Neuropathologie, Tübingen, Germany
  • 3Cancer Research UK London Research Institute, Gene Expression Analysis Lab, London, United Kingdom

Einleitung: Der Transkriptionsfaktor CUX1 wurde charakterisiert als Mediator der Proliferation, Apoptoseresistenz, Invasivität und Angiogenese in neuroendokrinen Tumorzellen. Allerdings sind die CUX1-abhängigen molekularen Signalwege in neuroendokrinen Neoplasien (NEN) bislang nicht untersucht.

Ziele: Das Ziel dieser Studie ist die CUX1-abhängigen Signalwege zu definieren, welche die neoplastischen Effekte in-vitro und in-vivo vermitteln.

Methodik: Über ein RNA Profiling wurden 84 Schlüsselgene der malignen Transformation, Invasion und Angiogenese untersucht. Die Zielgene wurden auf Proteinebene durch Western Blot Arbeiten validiert. Zusätzlich wurden Xenograft Experimente in Nacktmäusen mit CUX1-überexprimierenden Bon1 Zellen evaluiert. In einem humanen Tissue-Microarray (TMA) konnte die CUX1 Expression in 63 Insulinomen analysiert werden.

Ergebnis: CUX1 induzierte die Expression verschiedener Zielgene wie MMP2, MMP9, TGFß, HIF-1α und Integrin-α-5 auf mRNA Ebene, welche in Invasivität und Metastasierung involviert sind. Dabei konnte eine Regulation von MMP9 und HIF-1α auch auf Proteinebene validiert werden. In in-vivo Experimenten war die CUX1 Überexpression assoziiert mit einem größeren Tumorvolumen, einhergehend mit einem gesteigerten Proliferationsindex sowie einer erhöhten Gefäßdichte, immunhistochemisch verifiziert durch Ki-67 sowie CD31 Färbungen. Unter hypoxischen Konditionen ist HIF-1α in CUX1-überexprimierenden Bon1- und Ins-1-Zellen hochreguliert. Die CUX1 vermittelte HIF-1α Regulierung könnte einen Resistenzmechanismus im Rahmen der Tumorhypoxie erklären. In einem TMA von 63 Insulinomen zeigte sich immunhistochemisch eine erhöhte Expression von CUX1 in malignen im Vergleich zu benignen Insulinomen. Zudem bestand ein Trend, dass CUX1 in Metastasen stärker als in Primärtumoren exprimiert ist.

Schlussfolgerung: Unsere Daten charakterisieren CUX1 als potenten Mediator eines proangiogenen Phänotyps in malignen pankreatischen NEN in-vivo. Die durch CUX1-induzierten HIF-1α-abhängigen Resistenzmechanismen stellen potentielle anti-angiogene Ansätze dar.