Z Gastroenterol 2013; 51 - K223
DOI: 10.1055/s-0033-1352863

Epigenetische Kontrolle der Induktion von Makroautophagie durch die Methyltransferase G9a

A König 1, 2, A Artal-Martinez des Narvajas 2, T Gomez 2, JS Zhang 2, T Gress 1, V Ellenrieder 1, D Billadeau 2
  • 1Philipps-Universität Marburg, Klinik für Gastroenterologie und Endokrinologie, Marburg, Germany
  • 2Mayo Clinic, Rochester, United States

Makroautophagie stellt einen essentiellen, in der Evolution hoch konservierten Prozess dar, der zur Degradation von Proteinen und Organellen mit dem Ziel der Gewinnung von Energie oder der Bereitstellung von Markromolekülen führt. Obwohl zytoplasmatische Netzwerke, die zur Induktion bzw. zum Ablauf von Autophagie führen, gut untersucht sind, verbleiben transkriptionelle und epigenetische Mechanismen in der Induktion und im Unterhalt dieses zentralen Prozesses weitgehend unbekannt. Ebenso wenig ist bekannt welchen Stellenwert die Regulation von Autophagie in der Entwicklung maligner Erkrankungen einnimmt.

Im Rahmen dieser Arbeit können wir erstmals zeigen, dass in Pankreaskarzinomzellen die Methyltransferase G9a die Bildung von Autophagosomen durch Modifikation der Chromatinlandschaft essentieller Zielgene direkt beeinflussen kann. Pharmakologische Inhibition oder RNAi-vermittelte Depletion von G9a induziert die Bildung von Autophagosomen. Dabei assoziiert und reprimiert G9a direkt die Promotoren von LC3B, WIPI1 und DOR, von denen bekannt ist, dass sie für die Bildung von Autophagosomen von essentieller Bedeutung sind. Unter physiologischer Induktion von Autophagie kommt es zur Dissoziation von G9a von diesen Zielgenpromotoren mit nachfolgendem Verlust der reprimierenden H3K9me2 sowie gesteigerter Expression von LC3B, WIPI1 und DOR. Die Suppression von G9a ist für die Bildung von Autophagosomen hinreichend, für die Vollendung des autophagischen Fluxes ist jedoch ein weiteres Signal des mTOR Komplexes nötig.

Zusammenfassend können wir in Pankreaskarzinomzellen erstmals einen epigenetischen Kontrollmechanismus in der Induktion von Autophagosomen, dem initialen Schritt in der Autophagiekaskade, aufzeigen.