Sox2 – ein zentrales Regulativ in der Vermittlung von Stammzelleigenschaften in Tumorzellen

Bei der Behandlung solider Tumore, speziell des Pankreaskarzinoms, haben Tumorzellen, die Eigenschaften von Stammzellen aufweisen, eine besondere Bedeutung. Diese Tumorzellen zeichnen sich u.a. durch zellkontaktunabhängiges, immortales Wachstum, starke Metastasierung sowie hohe Resistenz gegenüber Chemotherapeutika aus. Ob es sich dabei um echte Stammzellen handelt oder um Tumorzellen, die Eigenschaften von Stammzellen aktivieren, ist dabei ebenso wenig bekannt, wie molekulare Mechanismen die zur Entstehung von Stammzelleigenschaften in Tumorzellen führen. Erste Ergebnisse legen nahe, dass dabei transkriptionelle Mechanismen aktiviert werden, die auch bei der Entstehung induzierter, pluripotenter und embryonaler Stammzellen sowie bei der Induktion epithelial-mesenchymaler Transdifferenzierung bedeutsam sind.

Ergebnisse dieser Arbeit zeigen erstmals, dass die Befähigung zur Ausbildung von Stammzellmarkern in Tumorzellen, einhergehend mit stammzell-assoziierten Eigenschaften wie Chemoresistenz und zellkontaktunabhängigem, immortalem Wachstum sowie dem Verlust von Differenzierungsmerkmalen, von der Expression des Transkriptionsfaktors Sox2 abhängig ist. ChIP-Experimente in Tumorzell-Spheroiden zeigen, dass Sox2, welches selbst nur in gering und ent-differenzierten Pankreaskarzinomen exprimiert wird, direkt die Expression von Schlüsselgenen kontrolliert, die in Proliferation, Energiestoffwechsel oder die Differenzierung von Tumorzellen eingreifen. Exemplarisch führt die Depletion der Sox2 Expression in Tumorzell-Spheroiden zu einem Cyclin D3/CDK4 abhängigen Wachstumsblock, während die Expression von Sox2 in Sox2 negativen Tumorzellen zu einer gesteigerten Expression von TWIST und Snai1 bei gleichzeitigem Verlust epithelialer und mesenchymaler Differenzierungsmerkmale führt.

Zusammenfassend können wir im Rahmen dieser Arbeit die essentielle Bedeutung der Expression von Sox2 für die Entstehung von Stammzelleigenschaften in Tumorzellen und die Ausbildung damit verbundener Eigenschaften wie Chemoresistenz und kontakt-unabhängigem, immortalem Wachstum zeigen.