Inhibition von G9a als epigenetische Wachstumskontrolle im Pankreaskarzinom

Wachstumskontrolle stellt eine der zentralen Aufgaben in der Behandlung maligner Erkrankungen und speziell des Pankreaskarzinoms dar. Dabei gewinnt das gezielte Targeting einzelner Signalwege zunehmend an Bedeutung. Jüngere Arbeiten konnten zeigen, dass auch Modulatoren der Chromatinlandschaft in Karzinomen vermehrt exprimiert werden und onkogenes Potential aufweisen können. Einen zentralen Mechanismus in der epigenetischen Regulation von Genexpression stellt die Modifikation von Lysinresten des Histongerüsts dar. Hierbei katalysieren Protein-Lysin-Methyltransferasen den Transfer von Methylgruppen auf spezifische Lysin-Reste, was häufig mit einer Repression der Promotoraktivität verbunden ist. Bislang gibt es jedoch wenig experimentelle Ergebnisse, die epigenetische Regulationsmechanismen unter potentiell therapeutischen Gesichtpunkten verwenden.

In der vorliegenden Arbeit können wir zeigen, dass die Depletion der Methyltransferase G9a in Tumorzellen zu einer Zellzyklusarrest-vermittelten Wachstumsinhibition führt. Diese Beobachtung ausnutzend, haben eine neuartige Klasse spezifischer, Carbazol-basierter G9a-Inhibitoren entwickelt, die in Tumorzellen unterschiedlicher Tumorentitäten einen G1 Zellzyklusarrest induzieren. Mechanistisch können wir in Pankreaskarzinomzellen zeigen, dass die Methyltransferase G9a die Expression von p27^Kip1 direkt durch vermehrte Dimethylierung von H3K9 und H3K27 im proximalen Teil des p27^Kip1 Promotors reprimiert. Eine Inhibition oder Depletion von G9a wiederum führt zur vermehrten, transkriptionellen Expression von p27^Kip1 was mit einer Suppression der Expression von Cyclin A und CDK2 mit entsprechender Zellzyklusblockade einhergeht. Eine Depletion der p27^Kip1 Expression mittels RNAi hebt diesen G9a-vermittelten Effekt auf und reduziert die Potenz der neu entwickelten G9a-Inhitoren in der Wachstumsblockade von Pankreaskarzinomzellen.

Zusammenfassend können wir im Rahmen dieser Arbeit eine neue Klasse von G9a-Inhibitoren beschreiben, die durch eine p27^Kip1 vermittelte Wachstumsinhibition potentiell einen neuen, epigenetischen Ansatz in der Behandlung maligner Erkrankungen darstellen.