Pankreasspezifische Inaktivierung der Atg5-abhängige Autophagie führt zur Ausbildung einer chronisch atrophen Pankreatitis

Einleitung: Autophagie beschreibt einen intrazellulären lysosomalen Degradationsprozess, der wesentlich zur zellulären Homeostase über die Eliminierung von geschädigten Organellen und Proteinaggregaten sowie die Bereitstellung von Wachstumssubstraten beiträgt. Während gestörte Autophagie bereits mit einer Vielzahl von Erkrankungen in verschiedenen Organen assoziiert wurde, ist die genaue Funktion der Autophagie im exokrinen Pankreas hingegen ungeklärt.

Methodik: Zur Untersuchung der Autophagie im exokrinen Pankreas wurden pankreasspezifische Atg5-defiziente Mäuse generiert (AC) und morphologisch sowie biochemisch zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Geburt charakterisiert. Die Stressresistenz von AC-Mäusen wurde mittels Cerulein-induzierter akuter Pankreatitis untersucht.

Ergebnis: AC-Mäuse zeigen bereits sehr früh morphologische Veränderungen, die auf erhöhten Zellstress hinweisen. Stark dilatiertes endoplasmatisches Retikulum, morphologisch und funktionell beeinträchtige Mitochondrien, reaktive Sauerstoffradikale sowie Nekroapoptose sind vermehrt nachweisbar. Regenerationsdefekte führen bei späteren Zeitpunkten zur Entstehung von azinoduktalen Metaplasien und atropher chronischer Pankreatitis. AC-Mäuse zeigen eine stark erschwerte Cerulein-vermittelte Pankretitis. Trotz dieser Assoziationen von Autophagie mit Pankreatitis zeigen SNP-Untersuchungen im Atg5-Gen des Menschen keine Korrelation mit akuter oder chronischer Pankreatitis.

Schlussfolgerung: Unsere Daten belegen, dass Autophagie eine wesentliche Rolle in der Azinuszellhomeostase im Pankreas spielt. Hemmung der Autophagie führt über gestörte Mitochondrien und endoplasmatisches Retikulum zur spontanen Ausbildung einer chronisch atrophen Pankreatitis. Entgegen den bisherigen Erwartungen spielt Atg5 überdies eine protektive Rolle in der akuten Pankreatitis.