p53 reguliert über die konstitutive Aktivierung von Stat3 die Desmoplasie und Immunantwort im Pankreaskarzinom

Einleitung: Im humanen Pankreaskarzinom (PC) lässt sich der Funktionsverlust des Tumorsuppressorgens TRP53 als ein wichtiger pathophysiologischer Schritt in der pankreatischen Onkogenese nachweisen. Über welche Mechanismen TRP53 die Tumorentstehung im PC vermittelt ist nicht vollständig geklärt. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit den Auswirkungen der p53 abhängigen Stat3 Aktivierung auf die Onkogenese im PC.

Material und Methoden: Zur Untersuchung der Auswirkung der p53 abhängigen Stat3 Aktivierung auf die pankreatische Onkogenese diente neben dem Kras^{G12 D} Modell (KC), in dem p53 auf beiden Allelen pankreasspezifisch deletiert ist (KCP), ein weiteres Modell mit zusätzlicher Stat3 Inaktivierung (KCPS). Zur Verifizierung der Beobachtungen im humanen Pankreaskarzinom wurden mehrere Karzinome herangezogen.

Ergebnisse: Unsere Daten belegen eine p53 vermittelte konstitutive Aktivierung von Stat3. Das klassische, wie auch das IL-6 Transsignaling sind in der Lage diese Aktivierung zu verstärken, sind jedoch für die konstitutive Aktivierung irrelevant. Vielmehr ermöglichen autonome Mechanismen, wie die p53 vermittelte Akkumulation von ROS mit Induktion einer permanenten Phosphorylierung von JAK2, eine Aufrechterhaltung der Stat3 Aktivierung. Longitudinale Beobachtungsstudien zeigten, dass die KCPS Mauslinie gegenüber der KCP eine 40% höhere Überlebensrate aufweist. Stat3 verstärkt über die Aktivierung des Sonic Hedgehog Signalweges die Aktivierung von PSCs und vermittelt die Fibrose im Pankreaskarzinom. So konnte in KCP im Vergleich zu KCPS Mäusen eine deutlich erhöhte Anzahl von PSCs sowie eine vermehrte Fibrosierung mit vermindertem Gefäßdurchmesser und vergrößertem Gefäß-zu-Tumorzelle Abstand gefunden werden. Die Aktivierung von Stat3 moduliert möglicherweise auch infiltrierende Immunzellen. Auf mRNA Ebene zeigte sich ein Immunzell-Shift von Th1 in Richtung Th2, welcher in humanen Pankreaskarzinomen bestätigt werden konnte.

Schlussfolgerung: p53 reguliert über die konstitutive Aktivierung von Stat3 die tumorfördernde Prozesse der Desmoplasie und Immunevasion im PC. Eine spezifische pharmakologische Inhibierung des Stat3 Signalwegs stellt somit eine neue Rationale in der Therapie des Pankreaskarzinoms dar.