Das Tumor microenvironment vermittelt intrinische Chemotherapieresistenz im Pankreaskarzinom

Hintergrund: Das duktale Pankreaskarzinom ist histologisch durch eine ausgeprägte Desmoplasie und Hypovaskularität gekennzeichnet. Vorarbeiten haben gezeigt, dass die therapeutische Inhibierung dieser Stromareaktion zu einem verbesserten Anfluten von Chemotherapeutika führen kann. Bisher ist jedoch nicht klar, inwieweit das verbesserte Therapienansprechen durch erhöhte Wirkspiegel der Chemotherapeutika ausgelöst wird oder aber durch die Unterbrechung von wichtigen tumorfördernden Signalkaskaden, die aus dem Tumor-Stroma stammen.

Methoden: Um diese zwei Möglichkeiten voneinander zu unterscheiden, wurden genetisch modifizierte Pankreaskarzinommäuse (Kras, p53, PdxCre, KPC) mit einem pharmakologischen Inhibitor für Gemcitabine (tetrahydrouridine, THU) behandelt. Die intratumoralen Gemcitabine Konzentrationen wurden mittels LC-MS/MS bestimmt, das Therapieansprechen mittels 3D hochauflösendem Kleintierultraschall und molekularer Gewebeanalyse bestimmt. In einem zweiten Ansatz wurden KPC Mäuse mit Gemcitabine und einem monoklonalen Antikörper gegen Connective tissue growth factor (CTGF) behandelt. CTGF ist ein matrizelluläres Protein, welches vor allem von pankreatischen Sternzellen im Pankreaskarzinom überexprimiert wird.

Ergebnisse: Die alleinige Erhöhung der intratunoralen Gemcitabine Konzentration durch THU führte zu keiner signifikanten Verbesserung des Therapieansprechens. Die Inhibierung von CTGF in Kombination mit Gemcitabine zeigte jedoch einen deutlichen Effekt auf Tumorgröße und Gesamtüberleben der KPC Mäuse, obwohl die intratumoralen Gemcitabine Konzentrationen nicht erhöht waren. Interessanterweise wurde die Zahl der apoptotischen Tumorzelllen nach Inhibition von stromalen CTGF erhöht, und Expressionprofilanalysen identifizierten eine Reihe von anti-apoptotischen Proteinen, die nach Behandlung signifikant erniedrigt waren.

Schlussfolgerung: Das Tumor microenvironment im Pankreaskarzinom spielt eine wichtige Rolle für das schlechte Therapieansprechen im Pankreaskarzinom. Die Inhibition von CTGF könnte ein neuer vielverspechender Therapieansatz sein und wird aktuell in einer Phase I Studie bei Pankreaskarzinompatienten untersucht.