Z Gastroenterol 2013; 51 - K178
DOI: 10.1055/s-0033-1352818

Hämoxygenase-1 Induktion in chimären uPA/SCID Mäusen schützt humane Hepatozyten und hemmt die HCV Replikation

J Kah 1, T Volz 2, M Lütgehetmann 2, 3, N Oehler 2, AW Lohse 2, G Tiegs 1, G Sass 1, M Dandri 2
  • 1Institut für Experimentelle Immunologie und Hepatologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany
  • 2I. Medizinische Klinik, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany
  • 3Institut für Medizinische Mikrobiologie, Virologie und Hygiene, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany

Die Hepatitis C Virus (HCV) Infektion ist weltweit eine der häufigsten Ursachen für chronische Leberentzündung. Kürzlich konnten wir zeigen, dass die Induktion des anti-oxidativen und hepatoprotektiven Enzyms Hämoxygenase-1 (HO-1) über das beim Häm Abbau entstehende Produkt Biliverdin in der Lage ist, die HCV Replikation in vitro zu hemmen (Lehmann et al, Hepatol. 2010). Eine Induktion der HO-1 kann mittels Cobalt-Protoporphyrin-IX (CoPP) erreicht werden.

Ziel: dieser Studie war es, hepatoprotektive und anti-virale Eigenschaften der HO-1, in humanisierten Mäusen, zu untersuchen. Hierbei wurde HO-1 Induktion auch mit Interferon alpha Gabe kombiniert.

Methoden: Zur HCV Infektion hoch repopulierter humanisierter uPA/SCID Mäuse wurde HCV-positives Patientenserum (Genotype 1) benutzt. HO-1 wurde durch intraperitoneale Injektion von CoPP (5 mg/kg; 2x/Woche) erreicht. Weitere Mäuse wurden mit humanem Peg-IFNα (2,5 ng/g.; 2 ×/Woche) allein oder in Kombination mit CoPP behandelt. Virämie und intrahepatische Expression humaner Gene wurden mit qRT-PCR bestimmt.

Ergebnisse: Die 2-wöchige Behandlung mit CoPP bewirkte einen ca. 10 fachen Anstieg humaner HO-1 RNA in den humanisierten Mäusen. Die HCV Replikation wurde um durchschnittlich zwei log Stufen gesenkt. Darüber hinaus wurde die durch HCV Infektion erhöhte Expression humaner Interferon-stimulierter Gene (ISGs), z.B. ISG-15 und Mx1, durch HO-1 Induktion signifikant vermindert. Auch die Expression pro-inflammatorischer Zytokine wie TGFβ und IFNβ war in humanen Zellen gesenkt, was auf eine hepatoprotektive Rolle der HO-1 in vivo hindeutet. Eine Kombination aus HO-1 Induktion und Peg-IFNα Gabe konnte die HCV Virämie sogar um 3log Stufen senken, wobei die Peg-IFNα Monotherapie die HCV Replikation im Vergleich nur um 1log Stufe senken konnte.

Schlussfolgerungen: Eine Induktion des Enzyms HO-1 in humanen Hepatozyten senkte das pro-inflammatorische Zytokin Millieu der HCV-infizierten Leber und verminderte sehr effizient die Virusreplikation. Hierbei trat ein synergistischer anti-viraler Effekt mit Peg-IFNα auf. HO-1 Induktion könnte die HCV Therapie also in doppelter Hinsicht unterstützen: einerseits durch Potenzierung des anti-viralen Effekts und andererseits durch Schutz der Leber vor HCV-vermittelter Zellschädigung.