Z Gastroenterol 2013; 51 - K177
DOI: 10.1055/s-0033-1352817

Eine Hepatitis-Delta-Koinfektion führt im Vergleich zu einer Hepatitis-B-Monoinfektion in humanisierten Mäusen zu einer verstärkten Antwort des angeborenen Immunsystems und zur ausgeprägteren Induktion humanspezifischer Zytokine

K Giersch 1, T Volz 1, L Allweiss 1, JL Braunschmidt 1, AW Lohse 1, J Petersen 2, M Dandri 1, M Lütgehetmann 1, 3
  • 1I. Medizinische Klinik, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany
  • 2ifi-Institut für Interdisziplinäre Medizin, Asklepios Klinik St. Georg, Hamburg, Germany
  • 3Institut für Medizinische Mikrobiologie, Virologie und Hygiene, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany

Hintergrund: Eine Aktivierung Interferon-stimulierter Gene (ISGs) ist essentiell für die Abwehr viraler Infektionen. Erhöhte ISG-Level vor einer Behandlung der Patienten werden dagegen mit einem schlechteren Ansprechen auf eine Interferon-α-Therapie, möglicherweise sogar mit einer Begünstigung der Virus-Replikation assoziiert. Geeignete Hepatitis-Delta-Virus (HDV)-Infektionsmodelle fehlen; wenig ist über Interaktionen zwischen HDV und humanen Hepatozyten bekannt.

Ziel war es, den antiviralen Zustand humaner, HBV/HDV-koinfizierter Hepatozyten im Vergleich zu einer HBV-Monoinfektion im uPA/SCID-Mausmodell zu beschreiben.

Methoden: Humanisierte uPA/SCID-Mäuse wurden für 16 Wochen mit HBV/HDV infiziert, mit uninfizierten und HBV-monoinfizierten Kontrollen verglichen. Virämie und Expression humaner ISGs/Zytokine wurde mittels qRT-PCR und Immunhistochemie untersucht.

Ergebnisse: Infizierte Mäuse entwickelten HBV/HDV-Virämien mit maximalen Werten 8 Wochen nach Infektion (Median 1E7 HBV Kopien/ml; 7E7 HDV Kopien/ml). Der Anstieg der Virämie wurde von einer klaren Induktion humaner ISGs auf RNA- und Proteinebene begleitet. Während eine HBV-Infektion im Vergleich mit uninfizierten Mäusen nur zu einem moderaten Anstieg klassischer ISGs in humanen Hepatozyten führte (rel. Induktion: 2,7x MxA; 4,0x OAS1; 2,5x HLA-E; 2,8x USP18), war in HBV/HDV-koinfizierten Mäusen die ISG-Induktion deutlich stärker ausgeprägt (rel. Induktion: 6,8x MxA; 6,4x OAS1; 6,0x HLA-E; 4,4x USP18). Am Auffälligsten war ISG15 mit einer 17,7x Induktion in koinfizierten und einem nur 2,6x Anstieg in HBV-monoinfizierten Mäusen. Interessanterweise waren humane Zytokine (TGF-ß, IFN-ß, IFN-λ) in einer HBV/HDV-Koinfektion klar induziert, während deren Expression in HBV-monoinfizierten und uninfizierten Mäusen niedriger/unterhalb der Messgrenze blieb.

Fazit: Eine HBV/HDV-Koinfektion führte im Vergleich zu einer HBV-Monoinfektion zu einer stärkeren Antwort des humanen angeborenen Immunsystems. Erhöhte ISG-/Zytokinlevel könnten in direktem Zusammenhang zu Leberschäden/-entzündungen stehen und den schwereren Verlauf HDV-assoziierter Lebererkrankungen erklären. Die Induktion der antiviralen Immunantwort könnte auch zur niedrigen HBV-Virämie, die häufig in HBV/HDV-koinfizierten Patienten gefunden wird, beitragen.