Z Gastroenterol 2013; 51 - K170
DOI: 10.1055/s-0033-1352810

Fatty Acid Amid-Hydrolase (FAAH) schützt die Leber vor Endocannabinoid-induziertem Zelltod und besitzt anti-fibrotische Eigenschaften

M Schlosser 1, A Wojtalla 1, 2, FA Schildberg 3, PA Knolle 3, T Sauerbruch 1, MV Singer 4, A Zimmer 2, SV Siegmund 1
  • 1Universitätsklinikum Bonn, Medizinische Klinik I, Bonn, Germany
  • 2Universitätsklinikum Bonn, Institut für Molekulare Psychiatrie, Bonn, Germany
  • 3Universitätsklinikum Bonn, Institut für Molekulare Medizin und Experimentelle Immunologie, Bonn, Germany
  • 4Universitätsmedizin Mannheim (UMM), II. Med. Universitätsklinik, Mannheim, Germany

Einleitung: Das Endocannabinoid (EC)-System spielt bei der Leberfibrose eine wichtige Rolle. Wir konnten vormals zeigen, dass die Spiegel verschiedener ECs während der Fibrogenese heraufreguliert werden und ECs selektiv Zelltod in hepatischen Sternzellen (HSCs), jedoch nicht in Hepatozyten induzieren. Die Rolle von verschiedenen EC -Abbauenzymen bei der Zelltod-Empfindlichkeit und hepatischer Fibrose ist noch ungeklärt.

Ziele: Wir analysierten die zelluläre Expression von Fatty-Acid-Amid-Hydrolase (FAAH), Monoacylglycerol-Lipase (MGL), Catechol-O-Methyltransferase (COMT), Alpha-Beta-Hydrolase Domain (ABHD)-6 und -12 und deren Funktion bei EC-induziertem Zelltod.

Methoden: Primäre Hepatozyten und HSCs wurden mittels Collagenaseperfusion aus Mauslebern isoliert. Leber-Sinusoidal-Endothelzellen (LSECs) und Kupfferzellen (KCs) wurden durch Collagenaseperfusion and MACS isoliert. Zelltod durch die ECs Anandamid, 2-AG, NADA und Virodhamin wurde mittels LDH-Assay und AnnexinV/PI evaluiert. Die Expression der Abbauenzyme wurde durch qRT-PCR und Westernblot ermittelt. Leberschädigung und -fibrose wurde durch Gallengangsligatur (BDL) in Wildtyp- und FAAH–/– Mäusen (je n = 4) für 14 d induziert.

Ergebnisse: Das Haupt-Abbauenzym für Anandamid FAAH wurde in Hepatozyten (> 100x vs. KCs), LSECs (> 14x), KCs, jedoch nicht in HSCs exprimiert. Dieses Expressionsmuster korrelierte nicht nur mit der zellulären Resistenz gegen Anandamid-, sondern auch gegen 2-AG-, NADA- und Virodhamin-induziertem Zelltod. Pharmakologische und genetische FAAH-Inhibition machte die Zelltypen empfindlich gegenüber den getesteten ECs. Umgekehrt machte adenovirale FAAH-Überexprimierung HSCs resistent gegen EC-induzierten Zelltod. Das Haupt-Abbauenzym für 2-AG MGL wurde von LSECs (> 140x vs. Hepatozyten), HSCs (> 9x), KCs (> 1.2x) und Hepatozyten exprimiert. Jedoch führte MGL-Inhibition bei keinem Zelltyp zur Sensitivierung gegenüber den getesteten ECs. Das NADA-Abbau-Enzym COMT und die alternativen 2-AG-Abbauenzyme ABHD-6 und -12 wurden von keinem der Zelltypen exprimiert. Außerdem zeigten FAAH–/– Mäuse eine stärkere Leberschädigung und -fibrogenese nach BDL.

Schlussfolgerung: FAAH ist das wichtigste Protektionsenzym in der Leber gegen EC-induzierten Zelltod und besitzt antifibrotische Eigenschaften.