Der spezifische mas-Rezeptor Agonist AVE0991 senkt den Pfortaderdruck bei zirrhotischen Ratten

Hintergrund: Das Renin-Angiotensin-System (RAS) ist in der Entwicklung der portalen Hypertonie bei der Leberzirrhose beteiligt. Das Angiotensin-Converting-Enzyme 2 (ACE2) und der mas-Rezeptor (masR) sind ein alternativer und relaxierender Arm des RAS. ACE2 spaltet Angiotensin-II zu Angiotensin (1 – 7), einem Liganden der den masR stimuliert und damit den Pfortaderdruck in der Leberzirrhose senkt. Das neue Imidazol-Derivat AVE0991 ist ebenfalls ein Agonist des mas-Rezeptors. Wir untersuchten die hämodynamischen Effekte des AVE0991 bei zirrhotischen gallengansligierten Ratten (BDL) mit portaler Hypertonie.

Methoden: 4 – 5 Wochen vor den Experimenten wurde der Gallengang ligiert (BDL), um eine sekundär-biliären Leberzirrhose zu induzieren. Als Kontrollgruppe dienten Sham-operierte Ratten. Zur invasiven Druckmessung wurden ein Katheter in eine kleine ileocolische Vene zur Portaldruckmessung und ein Katheter in der Femoralarterie zur Messung des mitteleren arteriellen Drucks eingeführt. In der Femoralvene wurde dann 0,1 mg/kg AVE0991 injiziert und die Perfusion der Organe mittels Mikrosphärentechnik untersucht.

Ergebnisse: Bei den BDL Ratten zeigte sich vor der Injektion von AVE0991 die charakteristische Hämodynamik mit erhöhtem Portaldruck, erhöhtem hepatischen Widerstand, vermindertem mittleren arteriellen Druck und splanchnischen Widerstand. Eine Stunde nach der AVE0991-injektion fiel der Portaldruck signifikant ab BDL Ratten u.z. durch die Senkung des hepatischen Widerstandes. Als weiterer Effekt sank das Herzauswurfvolumen bei den zirrhotischen Ratten nach der AVE0991 Gabe. Bei den Sham operierten Ratten waren dagegen diese Effekte nach AVE Gabe nicht nachweisbar.

Diskussion: Die Stimulation des alternativen Signalweges von RAS über den mas-Rezeptor könnte eine Strategie zur Behandlung der portalen Hypertension bei Leberzirrhose darstellen.