Charakterisierung der fibrotischen Antwort in C5-Rezeptor-defizienten Mäusen

Hintergrund: Der Komplement-Faktor C5 moduliert die hepatische Fibrogenese, da C5-defiziente Mäuse Fibrose-resistenter als Kontrolltiere sind (Hillebrandt et al. Nat Genet 2005). Während der Inflammation wird C5 gespalten, wobei das Anaphylatoxin C5a an zwei verschiedene Rezeptoren, C5aR und C5L2, binden und differenziell intrazelluläre Signalwege stimulieren kann. Hierbei werden über C5aR proinflammatorische Mechanismen induziert, während C5L2 einen antiinflammatorischen Decoy-Rezeptor darstellen könnte (Chen et al. Nature 2007). Ziel dieser Studie war die Analyse beider Rezeptoren in vivo in spezifischen Knockout-Modellen der Fibroseinduktion und -regression.

Methoden: C5aR- und C5L2-defiziente bzw. Wildtyp-Mäuse wurden für 24h (akut, 1 Injektion), für 10 Tage (Kurzzeit-Modell, 3 Injektionen) und für 6 Wochen (Fibroseinduktion) mit CCl₄ (0,7 ml/kg) behandelt. Zusätzlich erhielt eine Gruppe für 6 Wochen CCl₄ und wurde anschließend 6 Wochen nachbeobachtet (Regressionsmodell). In den verschiedenen Modellen wurden der hepatische Kollagengehalt quantifiziert und mittels qRT-PCR die Expression von Th1- und Th2-Zytokinen bestimmt.

Ergebnisse: Im akuten Schädigungsmodell zeigen die C5L2-, nicht aber die C5aR-defizienten Tiere eine ausgeprägte Stimulation der Expression von Th2-Zytokinen (IL12: 16,9 ± 10,8, IL23: 116,7 ± 55,5; Wildtyp 1,0). Während der Sternzellaktivierung im Kurzzeit-Modell differieren die Zytokin-Expressionsprofile, wobei C5L2-defiziente Tiere die niedrigste Expression von IL6, IL10, IL12 und IL23 im Vergleich zu C5aR- und Wildtyp-Mäusen aufweisen. Die chronische Fibröse ist in den C5aR-Tieren am geringsten ausgeprägt. Bei C5aR-defizienten Tiere persistiert im Regressionsmodell eine stärkere Fibrose als in C5L2-Knockout- bzw. Wildtyp-Tieren, was auf eine verspätete Fibroseantwort nach der vorausgegangenen chronischen Leberschädigung hinweist.

Schlussfolgerungen: Die Anaphylatoxin-Rezeptoren C5aR und C5L2 modulieren nicht nur die akute Leberschädigung, sondern auch differenziell die hepatische Fibroseprogression und -regression. Dabei scheint C5L2 eher für die frühe Entzündungsreaktion und C5aR für die Chronifizierung der Leberschädigung relevant zu sein.