Z Gastroenterol 2013; 51 - K136
DOI: 10.1055/s-0033-1352776

Die Überexpression von Hsp72 schützt vor Acetaminophen-, aber verstärkt Fas-induzierte Leberschädigung

K Levada 1, 2, N Güldiken 1, 2, CM Pfaff 1, C Trautwein 1, P Strnad 1, 2
  • 1Klinik für Innere Medizin III und IZKF, Universitätsklinikum, Aachen, Germany
  • 2Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum, Ulm, Germany

Einleitung: Das Hitzeschockprotein Hsp72 (heat shock protein 72) ist ein molekulares Chaperon, das als Antwort auf verschiedene Stresssituationen hochreguliert wird und vielfältige zytoprotektive Funktionen besitzt. Dennoch ist seine hepatische Funktion derzeit noch weitgehend unbekannt.

Ziele/Methodik: Um die Bedeutung von Hsp72 in der Leber zu untersuchen, generierten wir transgene Mäuse, die Hsp72 unter der Kontrolle eines gewebsspezifischen Tetrazyklin-induzierbaren Systems überexprimieren. Diese Mäuse kreuzten wir mit Tieren, welche einen Tetrazyklin-responsiven Transaktivator unter Kontrolle eines Leberaktivatorproteinpromotors (LAP) enthalten (Hsp72-LAP-Mäuse). Akute Leberschädigung wurde durch eine einmalige intraperitoneale Injektion von Acetaminophen (800 mg/kg) oder durch den anti-CD95 Antikörper Jo2 (0,30 µg/g) induziert. Die Schwere der experimentell ausgelösten Leberschädigung wurde über serologische und histologische Analysen bestimmt.

Ergebnisse: Hsp72-LAP Mäuse wiesen eine Doxycyclin-regulierte, stabile Hsp72 Überexpression in der Leber, nicht aber in den anderen untersuchten Geweben auf. Die Mäuse entwickelten sich normal und zeigten unter basalen Bedingungen keinen offensichtlichen hepatischen Phänotyp. 18 Stunden nach der Injektion von Acetaminophen wurde eine signifikant verringerte Leberschädigung in Hsp72-LAP Mäusen im Vergleich zu einfach Transgenen (ALT: 933 vs. 1977, p < 0,05) festgestellt. Es konnten keine Unterschiede im Acetaminophen Metabolismus nachgewiesen werden, allerdings wiesen die Hsp72-LAP Mäuse geringere Level an Acetaminophen-Cystein Addukten auf. Andererseits resultierte die Injektion des anti-CD95 Antikörpers in einer deutlich schwereren Verletzung in Hsp72-LAP vs. einfach transgenen Tieren (ALT level: 6435 vs. 2574, p = 0,004).

Folgerung: Hsp72-LAP Mäuse stellen ein einzigartiges Mittel dar, um die Rolle von Hsp72 in der Leber in einer Zeit- und Zelltyp-spezifischen Weise zur untersuchen. Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass Hsp72, abhängig vom Zusammenhang, sowohl eine Leberschädigung verbessern als auch verschlechtern kann.