Z Gastroenterol 2013; 51 - K100
DOI: 10.1055/s-0033-1352740

Verbesserte Pharmakodynamik und Pharmakokinetik nach intravenöser Applikation von Peg-Interferon alfa-2a bei Patienten mit Hepatitis C Genotyp 1 und Null Response auf eine Therapie mit Peg-Interferon alfa/Ribavirin (IVAN-Studie)

B Fueloep 1, M Biermer 2, R Heyne 3, H Wedemeyer 4, M Cornberg 4, K Port 4, S Zeuzem 5, KH Peiffer 5, S Koenig 5, A Herber 1, A Boehlig 1, J Wiegand 1, P Buggisch 6, S Stoll 7, U Alshuth 7 T Berg 1, IVAN study group
  • 1Universitätsklinikum Leipzig, Sektion Hepatologie, Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie, Leipzig, Germany
  • 2Leberzentrum am Checkpoint, Berlin, Germany
  • 3Zentrum für Gastroenterologie und Hepatologie, Berlin, Germany
  • 4Medizinische Hochschule Hannover, Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Hannover, Germany
  • 5J. W. Goethe Universitätsklinik, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Gastroenterologie und Hepatologie, Frankfurt/M, Germany
  • 6ifi-Institut für Interdisziplinäre Medizin, Hamburg, Germany
  • 7Roche Pharma AG, Virologie, Grenzach-Wyhlen, Germany

Die Gründe des Nichtansprechens einer Peg-Interferon (Peg-IFNa) basierten Therapie bei chronischer Hepatitis C sind nicht gut verstanden. Die Peg IFNa-Plasmaspiegel zeigen nach subcutaner (s.c.) Applikation eine signifikante interindividuelle Variabilität. Eine unzureichende Peg-IFNa Resorption nach s.c. Applikation könnte einen Faktor für die Nonresponse darstellen, und durch einen Wechsel der Applikationsart auf eine intravenöse (i.v.) Gabe überwunden werden. Ziel unserer Studie war der Vergleich der Pharmakodynamik und -kinetik einer s.c. vs. i.v. Peg-IFNa Applikation.

Es handelt sich um eine prospektive, randomisierte, multizentrische Phase 1 „cross-over“ Studie. 29 Genotyp 1 Patienten mit vorheriger Null Response auf Peg-IFNa/Ribavirin (21 männlich, mittleres Alter 54 Jahre) wurden in 4 Behandlungsarme randomisiert: Peg-IFNa einmal wöchentlich s.c. (A) oder i.v. (B), bzw. zweimal wöchentlich s.c. (Arm C) oder i.v. (Arm D) für insgesamt 2 Wochen. Nach einer Wash-out Phase von 6 Wochen erfolgte ein Wechsel der Applikationsart.

Nach i.v. Gabe kam es am Tag 1 zu einem signifikant stärkeren Abfall der HCV-RNA als nach s.c. Applikation (1.0 log10IU/mL (range -0,3 – 2.3) vs. 0.2 log10IU/mL (-0.43 – 0.76); p < 0,001). Auch der HCV-RNA Nadir war nach i.v. Applikation deutlich ausgeprägter (i.v 1.3 log10. vs. s.c. 0.4 log10 (p = 0,01)). In allen Behandlungsarmen zeigte sich ein rascher Rebound der HCV-RNA. Die maximalen Peg-IFNa Konzentrationen betrugen nach 1- bzw. 2-maliger i.v. Gabe 23.643 pg/ml bzw. 29.155 pg/ml und waren signifikant höher als nach s.c. Applikation (4.125 pg/ml bzw. 4.333 pg/ml). Auch die Bioverfügbarkeit nach 12h (AUC0 – 12) und 7 Tagen (AUC0 – 7) zeigte signifikante Unterschiede zwischen den i.v. und s.c. Armen (AUC0 – 12h: i.v.: 5.6log10 pg/ml*h (range 4.9 – 5.9) vs. s.c.: 4.0 log10 pg/ml*h (range 3.3 – 4.8); AUC0 – 7 d: i.v. 6.4 log10 pg/ml*h (range 5.7 – 6.7) vs. s.c. 5.8 log10 pg/ml*h (range 5.0 – 6.3).

Bei Peg-IFNa-Nullrespondern führt die i.v. Peg-IFNa Applikation im Vergleich zur s.c. Gabe zu einem signifikant stärkeren Abfall der HCV-RNA und einer höheren Peg-IFNa AUC. Die Studie spricht dafür, dass eine Null Response zumindest teilweise durch unzureichende Plasmaspiegel nach s.c. Gabe verursacht ist und durch eine i.v. Applikation überwunden werden kann.