Z Gastroenterol 2013; 51 - K72
DOI: 10.1055/s-0033-1352712

Differentielle Induktion von Apotose und Therapie-induzierter Seneszenz (TIS) durch die beiden DNA-Methyltransferase Inhibitoren 5-Azacytidin und 5-Aza-2′-deoxycytidin

S Venturelli 1, A Berger 1, T Weiland 1, F Essmann 2, M Waibel 3, T Nübling 4, S Häcker 5, K Schulze-Osthoff 2, HR Salih 4, S Fulda 5, B Sipos 6, RW Johnstone 3, UM Lauer 1, M Bitzer 1
  • 1Medizinische Universitätsklinik, Universität Tübingen, Abteilung Innere Medizin I, Tübingen, Germany
  • 2Interfakultäres Institut für Biochemie, Tübingen, Germany
  • 3Peter MacCallum Cancer Centre, East Melbourne, Australia
  • 4Medizinische Universitätsklinik, Universität Tübingen, Abteilung Innere Medizin II, Tübingen, Germany
  • 5Institut für Experimentelle Tumorforschung in der Pädiatrie, Frankfurt am Main, Germany
  • 6Institut für Pathologie und Neuropathologie, Universitätsklinikum, Tübingen, Germany

Einleitung/Ziele: 5-Azacytidin (5-aza-CR, Vidaza™) und 5-Aza-2′-deoxycytidin (5-aza-dC, Dacogen™) sind augenblicklich die einzigen klinisch verfügbaren DNA-Methyltransferase Inhibitoren (DNMTi). Während aktuell diese beiden DNMTi lediglich bei hämatologischen Tumorentitäten eingesetzt werden, erscheint der Einsatz auch bei soliden Tumoren interessant zu sein, besonders im Sinne einer Kombinationstherapie. Sowohl 5-aza-CR als auch 5-aza-dC sind nicht nur beide als potente DNMTi charakterisiert sondern weisen weitgehend eine identische chemische Struktur auf. Trotzdem scheinen diese beiden DNMTi in Tumorzellen sehr unterschiedliche Reaktionsmuster und molekulare Wirkmechanismen zu induzieren, welche für die Auswahl geeigneter Kombinations- und neuen Therapiestrategien für den derzeitigen klinischen Einsatz von essentieller Bedeutung sind.

Methodik: Sowohl der Einfluss auf die Apoptose aber auch allgemeine Parameter der zellulären Seneszenz wie Proliferation, Cytokin-Ausschüttung und Beta-Galaktosidase-Aktivität durch 5-aza-CR oder 5-aza-dC wurden in verschiedenen humanen Tumormodellen wie dem hepatozellulären Karzinom aber auch Kolon-, Lungen- und Nierenzellkarzinom in vitro untersucht und anschließend in vivo charakterisiert.

Ergebnis: Proliferations- und Viabilitäts-Analysen zeigen für beide DNMTi jeweils charakteristische individuelle Reaktionsmuster. Weiterführende Untersuchungen legten dar, das lediglich 5-aza-dC in Abhängigkeit von p53 Therapie-induzierte Seneszenz (TIS) auslöste, während 5-aza-CR unabhängig vom p53-Status eine Aktivierung der Caspasen und letztendlich Apoptose bewirkte. Diese sehr verschiedenen molekularen Reaktionsmuster konnten in vivo anhand eines Chorion-Allantois-Membranmodells (CAM) aber auch einem klassischem Maus-Xenograftmodell weiter belegt werden.

Schlussfolgerung: Obwohl allgemein gilt, dass 5-aza-CR und 5-aza-dC den gleichen Wirkmechanismus besitzen, so zeigen unsere Ergebnisse, dass beide DNMTi sehr unterschiedliche zelluläre Reaktionsmuster induzieren, welche sowohl bei aktuellen Konzepten mit einer Monotherapie, aber vor allem bei dem zukünftigen klinischen Einsatz in Kombinationstherapien unbedingt berücksichtigt werden sollten.