Z Gastroenterol 2013; 51 - K65
DOI: 10.1055/s-0033-1352705

Der VEGF/VEGFR-2 Signalweg fördert die Tumorigenese im Kolitis-assoziierten Karzinom durch Inaktivierung der Tumorzellseneszenz

S Foersch 1, T Sperka 2, KL Rudolph 2, G Breier 3, S Wirtz 1, MF Neurath 1, MJ Waldner 1
  • 1Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Medizinische Klinik 1, Erlangen, Germany
  • 2Fritz-Lipmann-Institut e.V., Leibniz-Institut für Altersforschung, Jena, Germany
  • 3Technische Universität Dresden, Institut für Pathologie, Dresden, Germany

Das Kolitis-assoziierte Karzinom (KAK) ist eine gefürchtete Komplikation bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED). Neue Daten belegen die Wichtigkeit des VEGFR-2 Signalwegs in den Tumorzellen selbst – unabhängig von Angiogenese. Hier untersuchen wir die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen in Modellen des KAK.

An Mäusen mit konditionalem Knockout des VEGFR-2 auf intestinalen Epithelzellen (VEGFR-2ΔIEC) wurde das AOM-DSS-Modell durchgeführt. Endoskopie diente zur Erhebung des Entzündungs-/Tumorscores. Gefrier- und Paraffin-Schnitte wurden für IHC verwendet. RNA- und Protein-Isolation wurden für Western-Blot, qPCR-Analysen und Co-IP durchgeführt. Humane KRK-Zelllinien wurden mit PI3K- und VEGFR-2-Inhibitoren behandelt und hinsichtlich Wachstum und Seneszenzmarkern analysiert.

VEGFR-2ΔIEC Mäuse zeigten eine signifikant reduzierte Tumorlast im Vergleich zu Kontrolltieren. Dabei wiesen die Tumoren der VEGFR-2ΔIEC Mäuse einen deutlichen histomorphologischen Unterschied auf. Bei gleicher Apoptoserate, zeigten VEGFR-2ΔIEC Tumoren signifikant mehr Seneszenz-Marker (Ki67 Negativität,p21,p16,pH2A.X,G1-Zykline,SA-β-Gal). Im Rahmen des Alterungsphänotyps waren die Telomere der VEGFR-2ΔIEC Mäuse im Vergleich zu Kontrolltieren verkürzt. Als Korrelat einer konsekutiven Tumorimmunantwort waren Zellen des angeborenen Immunsystems in den VEGFR-2ΔIEC Mäusen erhöht. An humanen KRK-Zelllinien konnte eine VEGFR-2 abhängige Aktivierung des PI3K/Akt-Signalwegs, welche zu einer p21-Inaktivierung führt, identifiziert werden. Inhibition dieses molekularen Mechanismus führte zu Seneszenz in vitro.

Unsere Ergebnisse unterstreichen die Rolle des VEGFR-2 als unabhängigen Tumorwachstumsfaktor auf intestinalen Epithelzellen. Von entscheidender Bedeutung ist dabei die Inaktivierung von Tumorzellseneszenz als zentralem Antitumor-Mechanismus. Die VEGFR-2/PI3K/Akt/p21 Kaskade konnte als molekulare Grundlage identifiziert werden. Des Weiterem kommt dem angeborenen Immunsystem bei der Elimination der Tumoren eine große Rolle zu. Diese Erkenntnisse heben die Wichtigkeit der Seneszenz in der Pathophysiologie des KAK hervor. So könnte die Therapie dieser Erkrankung durch eine bessere Stratifizierung und den Einsatz neuer Therapeutika entscheidend verbessert werden.