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DOI: 10.1055/s-0033-1352688
Einfluss des anti-oxidativen Transkriptionsfaktors Nuclear factor E2 related factor-2 (Nrf2) auf die Migration und EMT von benignen und malignen Pankreasgangepithelzellen
Einleitung: Nrf2 vermittelt die Zellantwort gegenüber oxidativem Stress, z.B. während einer Entzündungsreaktion. Die durch Nrf2 bewirkte Stressantwort, z.B. in entzündungs-exponierten Epithelzellen, schützt einerseits vor oxidativer Zellschädigung und Mutagenese, fördert unter Persistenz andererseits aber auch die Tumorigenese. Neben einem Apoptoseschutz ist für Nrf2 auch ein Einfluss auf die epitheliale-mesenchymale Transition (EMT) als frühem Ereignis der entzündlichen Karzinogenese in Betracht zu ziehen, verbunden mit Phänotypveränderungen wie der Befähigung von Epithelzellen zu Migration und Invasion.
Ziele: Am Beispiel der pankreatischen Tumorigenese sollte der Einfluss von Nrf2 auf EMT assoziierte Veränderungen untersucht werden.
Methodik: Colo357 Pankreaskarzinomzellen sowie die nicht-tumorigene Pankreasgangepithelzelllinie HPDE wurden verschiedenen Bedingungen einer Nrf2 Induktion (CdCl2, SFN, tBHQ) sowie der Behandlung mit TGF-b1 unterzogen, und Invasion (Boydenassay), EMT Markerexpression sowie die oxidative Stressantwort (Intrazelluläre ROS Konzentration, GCLC & NQO1 Expression) analysiert.
Ergebnisse: Unter Einfluss Nrf2 aktivierender Bedingungen war in Colo357 sowie in HPDE Zellen eine gesteigerte Invasionsfähigkeit wie unter TGF-b1 zu beobachten. Interessanterweise war unter Nrf2 Aktivierung keine Induktion der EMT-Marker Vimentin, N-Cadherin und Slug festzustellen, wohingegen die antioxidative Antwort deutlich induziert war. Gleichzeitige Nrf2 Aktivierung verringerte die EMT-Induktion durch TGF-b1 und ebenso dessen Aktivierung des Smad2/3-Signalweges, während der Smad unabhängige Signalweg (v.a. JNK) verstärkt war. Unter Nrf2 Defizienz waren die Invasions-Effekte der Nrf2 Aktivatoren wie auch die Interferenz mit dem TGF-b/Smad Signalweg sowohl in Colo357 als auch HPDE Zellen aufgehoben. Unter Überexpression von kRasG12D zeigten HPDE Zellen eine erhöhte Nrf2-Aktivierung, verbunden mit Nrf2 abhängiger Invasionssteigerung und gleichzeitiger Hemmung der TGF-b1 induzierten EMT.
Schlussfolgerung: Nrf2 induziert in Pankreaskarzinomzellen, aber auch bereits in nicht-tumorigenen HPDE Zellen einen invasiven Phänotyp, hemmt jedoch die durch TGF-b1 bewirkte EMT. Unabhängig von letzterem geht somit von Nrf2 ein Malignität/Invasivität fördernder Effekt aus.