Z Gastroenterol 2013; 51 - K36
DOI: 10.1055/s-0033-1352676

Verlust von Toll-like Rezeptor (TLR) 2 erhöht selektiv die metabolische Toxizität von Chemotherapie in der Dünndarm-Mukosa

M Klepak 1, B Ey 1, F Grabellus 2, G Gerken 1, E Cario 1
  • 1Universitätsklinikum Essen, Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Essen, Germany
  • 2Universitätsklinikum Essen, Institut für Pathologie und Neuropathologie, Essen, Germany

Einleitung: Intestinale Mukositis (IM) ist die häufigste Nebenwirkung unter zytostatischer Chemotherapie (CTX). Sie repräsentiert eine dosislimitierende Toxizität vieler onkologischer Behandlungen. Bislang ist die CTX-IM nur unzureichend behandelbar und beeinträchtigt erheblich die Morbidität und Lebensqualität der Patienten. Kommensale Bakterien könnten die CTX-IM triggern, aber der Einfluss der angeborenen Immunantwort in der Pathophysiologie der CTX-IM ist bislang unbekannt.

Ziel dieser Studie ist es, die funktionelle Rolle von TLR2 in der Pathogenese bei CTX-induzierter Chemotherapie zu charakterisieren.

Methodik: CTX-IM wurde bei weiblichen WT, TLR2–/– und MD2–/– Mäusen [C57BL6/J] im Alter von 8 – 10 Wochen (SPF) mit i.p. Methotrexat (MTX) oder 5-FU induziert. Es wurden klinische Parameter, Histomorphologie und Genexpressionsprofile (DNA Microarray (Affymetrix) mit Ingenuity Pathway und ArrayStar Analysen; qRT-PCR) untersucht.

Ergebnisse: Im Gegensatz zu WT oder MD2–/– zeigten TLR2–/– Mäuse nach MTX-Gabe eine hohe Morbidität mit signifikantem Gewichtsverlust sowie Mortalität. Histopathologisch zeigte die Mukosa des proximalen Jejunums und terminalen Ileums von MTX-behandelten TLR2–/– Mäusen Erosionen und Ulzerationen mit Becherzellverlust, Villusatrophie und inflammatorischen Infiltraten in der Lamina propria (mittlerer Histologie-Score am Tag 7: MTX-TLR2–/–: 10.42 ± 0.64 vs. MTX-WT: 2.20 ± 0.46; p < 0,001). Die schwere Verlaufsform der CTX-IM im Dünndarm bei TLR2–/– Mäusen wurde spezifisch durch MTX, nicht aber 5-FU, induziert und betraf nicht das Colon. Das proximale Jejunum von MTX-TLR2–/– zeigte eine im Vergleich zu MTX-WT selektive Alteration der Gene, die vor allem funktionell in metabolischen Signalwegen von Xenobiotika (u.a. Cytochrome P450-Superfamilie, ABC-Transporter) und Amino-/Fettsäuren sowie pro-inflammatorischen Reaktionen involviert sind (MTX-TLR2–/– vs. MTX-WT: 240 Gene; ≥8-fach; 99%-Konfidenzintervall).

Schlussfolgerung: Der Verlust von TLR2 induziert ausgeprägte metabolisch-toxische Schäden in der murinen Dünndarm-Mukosa unter MTX-Therapie. Onkologische Patienten, die genetische Defekte in TLR2 (z.B. R753Q) aufweisen, könnten daher besonders empfindlich auf MTX-Chemotherapie mit schwerer IM als Komplikation reagieren.