Z Gastroenterol 2013; 51 - K34
DOI: 10.1055/s-0033-1352674

Der neurotrophe Serotoninrezeptoragonist SR 57746A fördert mucosal healing und verhindert mucosale Läsionen im Intestinaltrakt

M Porzner 1, J Walldorf 2, M Hermann 2, G Joodi 2, JH Niess 3, G von Boyen 4, K Mäder 5, S Pratsch 2, J Weissbach 6, A Kleger 1, T Seufferlein 1
  • 1Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Innere Medizin I, Ulm, Germany
  • 2Universitätsklinikum Halle/Saale, Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I, Halle, Germany
  • 3Universitätsspital Bern, Department für viszerale Chirurgie und Medizin, Bern, Switzerland
  • 4Kliniken Landkreis Sigmaringen GmbH, Medizinische Klinik, Sigmaringen, Germany
  • 5Universität Halle/Saale, Institut für Pharmazie, Halle, Germany
  • 6Universität Halle/Saale, Institut für Physiologische Chemie, Halle, Germany

Einleitung: Neurotrophe Wachstumsfaktoren spielen wahrscheinlich durch den Erhalt der Integrität des intestinalen Epithels und die Hemmung der Apoptose der Enterozyten eine große Rolle in der Pathophysiologie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen, da dies ansonsten zu einer erhöhten mucosalen Permeabilität führen und mucosal healing verhindern würde.

Ziele: Ziel der Studie war die Evaluation des therapeutischen Potentials des neurotrophen und neuroprotektiven 5-HT1A Rezeptoragonisten SR 57746A in zwei murinen Colitismodellen.

Methodik: Der Einfluss einer Behandlung mit SR 57746A auf Proliferation, Apoptose und Migration wurde in nicht transformierten und transformierten Colonepithelzellen untersucht. Das antiapoptotische Potential wurde zusätzlich in primären enterischen Gliazellen evaluiert. Darüber hinaus wurden SR 57746A und Infliximab sowohl in einem therapeutischen als auch in einem prophylaktischen Ansatz bei der CD4 Transfer- und der DSS-Colitis in Mäusen evaluiert. Der in vivo Phänotyp wurde mittels Endoskopie und Immunhistochemie untersucht.

Ergebnisse: SR 57746A hemmte in hohem Maß die Apo-1- bzw. TRAIL-induzierte Apoptose über einen ERK- und AKT abhängigen Mechanismus ohne dabei Proliferation oder Migration zu induzieren. Zusätzlich hemmte SR 57746A die Cytokin-induzierte Apoptose enterischer Gliazellen. In vivo führte die Behandlung mit SR 57746A zu verminderten klinischen und histologischen Colitiszeichen sowie zu einem verbesserten mucosal healing bei der akuten DSS- und CD4 Transfercolitis. Interessanterweise war SR 57746A auch in einem prophylaktischen Ansatz effektiv und zeigte vergleichbare Effekte wie der TNFα-Inhibitor Infliximab.

Schlussfolgerungen: SR 57746A zeigte vielversprechende Ergebnisse in zwei unabhängigen Colitismodellen – sowohl im therapeutischen als auch im prophylaktischen Ansatz. Die antiapoptotischen Effekte in Colonepithel- und enterischen Gliazellen sind dabei ERK/AKT-vermittelt ohne die Transformation zu triggern. Weitere Phase I Studien sind gerechtfertigt, um diese Hypothese beim Menschen zu überprüfen.