Z Gastroenterol 2013; 51 - K27
DOI: 10.1055/s-0033-1352667

Tumor-Fibroblasten fördern das Wachstum von Kolitis assoziierten Tumoren durch die Freisetzung von Epiregulin

C Neufert 1, MJ Waldner 1, I Backert 1, C Becker 1, MF Neurath 1
  • 1Universitätsklinikum Erlangen-Nürnberg, Medizinische Klinik 1, Erlangen, Germany

Molekulare Mechanismen von Kolitis assoziierten Karzinomen sind unvollständig verstanden.

Durch vergleichende Gesamtgenom-Expressionsanalysen in experimentellen Modellen des kolorektalen Karzinoms stellten wir eine differenziell erhöhte Produktion von Epiregulin (EREG) in Kolitis assoziierten Tumoren fest. Ähnliche Beobachtungen fanden sich in humanen Proben von Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und Kolontumoren.

Zur Analyse eines potenziell funktionellen Zusammenhangs zwischen EREG-Expression und Tumorbildung untersuchten wir EREG defiziente Mäuse in experimentellen Ansätzen. Interessanterweise zeigten diese eine höhere Anfälligkeit für Darmentzündungen im DSS-Modell, aber im Gegensatz dazu eine signifikant reduzierte Tumorentwicklung im AOM/DSS-Modell. Longitudinale Untersuchungen mittels Mini-Endoskop erbrachten, dass EREG v.a. das Tumorwachstum und weniger die Tumorneubildung fördert.

Nachfolgende Analysen identifizierten Tumorfibroblasten als die Hauptquelle von EREG in Kolitis assoziierten Neoplasien. Zum Nachweis der funktionellen Rolle von EREG produzierenden Fibroblasten entwickelten wir eine endoskopisch gesteuerte Methode zum adoptiven Fibroblasten-Transfer. Hier konnte gezeigt werden, dass EREG produzierende, aber nicht EREG defiziente Fibroblasten das Wachstum von Kolitis assoziierten Neoplasien fördern.

Darüberhinaus zeigte sich, dass das durch Fibroblasten freigesetzte EREG eine Aktivierung von ERK hervorruft sowie die Proliferation von intestinalen Epithelzellen und das Tumorwachstum fördert. Zudem demonstrierten unsere Ergebnisse, dass die Hemmung von ERK signifikant wirksamer im Modell der Kolitis assoziierten im Vergleich zur sporadischen kolorektalen Tumorgenese ist.

Zusammenfassend deuten unsere Daten darauf, dass EREG das Wachstum von Kolitis assoziierten Tumoren fördert und dass eine Inhibierung von EREG bzw. der von EREG ausgelösten Signaltransduktion einen wirksamen Therapieansatz für Kolitis assoziierte Karzinome bieten könnte.