Regulation der Makrophagenaktivität durch die Histondeacetylase 5 – Ein neuer Ansatz zur Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen?

Einleitung: In der Pathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED) kommt es zu einer Dysregualtion des mukosalen Immunsystems. Dabei ist die überbordende inflammatorische Antwort der Makrophagen von entscheidender Bedeutung. Aufgrund des bereits bekannten regulatorischen Effektes der Histondeacetylase (HDAC)-Inhibitoren auf die Makrophagenaktivität, wird deren therapeutischer Nutzen für CED diskutiert. Um gezieltere therapeutische Ansätze zu ermöglichen, wurde überprüft, ob diese entzündungshemmende Aktivität durch die HDAC 5 vermittelt wird.

Ziele: In der vorliegenden Arbeit wurde die immunregulatorische Funktion der HDAC 5 in Makrophagen untersucht.

Methodik: Die Auswirkung inflammatorischer Stimuli auf die Expression der HDAC 5 in der murinen Makrophagenzelllinie RAW 264.7 wurde mittels Realtime-PCR charakterisiert. Parallel wurde die Expression der HDAC 5 in diesen Zellen sowie humanen U937-Makrophagen durch Knockdown und Überexpression moduliert. Der Effekt auf die Sekretion inflammatorischer Zytokine sowie auf die Aktivierung des nukleären Faktor κB (NFκB) wurde durch Cytometric Bead Assay und Enzyme-Linked Immunosorbent Assay bzw. Reporterplasmid-Transfektion und Biolumineszenzmessung ermittelt.

Ergebnis: Eine kurzfristige Stimulation von RAW 264.7-Zellen mit LPS führt zu einer deutlichen Steigerung der HDAC 5-Expression. Eine vermehrte HDAC 5-Expression bewirkt eine erhöhte Sekretion proinflammatorischer Zytokine sowie eine gesteigerte Aktivierung des NFκB-Signalweges. In Übereinstimmung damit führt eine verminderte HDAC 5-Expression zu gegenteiligen Effekten. Durch eine längere LPS-Stimulation wird die Expression der HDAC 5 in RAW 264.7-Zellen gesenkt.

Schlussfolgerung: Die Expression der HDAC 5 in Makrophagen wird durch inflammatorische Stimuli moduliert und reguliert die Immunantwort dieser Zellen. Dabei führt eine vermehrte HDAC5-Expression zu einer gesteigerten Entzündungsreaktion der Makrophagen. Die Identifizierung dieser proinflammatorischen Funktion der HDAC 5 ermöglicht eine selektivere Hemmung einer einzelnen HDAC zur Therapie von CED, die mit geringeren Nebenwirkungen gegenüber den bisherigen unspezifischen HDAC-Inhibitoren einhergehen könnte.