Posttranslationale Proteinprenylierung als entscheidender Faktor für die intestinale Epithelintegrität und Homöostase

Einleitung: Die in experimentellen Kolitismodellen belegte anti-inflammatorische Wirkung von Statinen wurde insbesondere auf die Fähigkeit dieser Substanzgruppe zurückgeführt, den posttranslationalen Prozess der Proteinprenylierung inhibitorisch zu beeinflussen. Allerdings ist bisher nur unvollständig verstanden, welche Rolle die Proteinprenylierung und die beiden hierfür hauptverantwortlichen Enzyme Farnesyltransferase und Geranylgeranyltransferase-I (GGTase-I) für die Aufrechterhaltung der intestinalen Homöostase und die Pathogenese der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen spielen.

Methode: Induzierbare konditionale knockout Mäuse, in denen das Enzym GGTase-I durch die Injektion von Tamoxifen spezifisch in intestinalen Epithelzellen deletiert werden konnte, ermöglichten ausführliche Untersuchungen zur in vivo Relevanz der GGTase-I vermittelten Proteinprenylierung für die intestinale Homöostase.

Ergebnisse: Das Fehlen der GGTase-I in intestinalen Epithelzellen resultierte in den entsprechenden knockout Mäusen in einer embryonalen Letalität. Wurde das Enzym GGTase-I hingegen erst in den intestinalen Epithelzellen erwachsener Tiere Tamoxifen-abhängig deletiert, entwickelte sich innerhalb von 7 Tagen ein endoskopisch darstellbarer schwerer intestinaler Phänotyp, der mit einer massiven Zerstörung der Darmmukosa einherging. Ex vivo durchgeführte Analysen zeigten entsprechend eine signifikante Verkürzung und Verdickung des Darms. Der Vergleich zwischen verschiedenen Darmabschnitten ließ einen von proximal nach distal verlaufenden Gradienten erkennen, wobei die maximale Ausprägung der Strukturzerstörung im Duodenum zu beobachten war. Der als Folge der GGTase-I Defizienz histologisch zu beobachtende Verlust der Epithelintegrität ging mit einem vermehrten Shedding der Epithelzellen ins Darmlumen einher und schien primär nicht aus einer vermehrten Epithelzellapoptose zu resultieren.

Schlussfolgerung: Unsere Daten belegen, dass der GGTase-I vermittelte Prozess der posttranslationalen Proteinprenylierung maßgeblich an der Aufrechterhaltung der Epithelintegrität im Darm und der intestinalen Homöostase beteiligt ist.