Simvastatin vermindert die hepatische Fibrogenese über eine RAS/ERK-Hemmung bei NASH

Einleitung: Die nichtalkoholische Fettlebererentzündung (NASH) geht mit einer erhöhten Fibrogenese einher, die zur Leberzirrhose führen kann. Statine werden wegen der gleichzeitigen kardiovaskulären Erkrankungen häufig beim metabolischen Syndrom eingesetzt. Neben der Cholesterinsynthese hemmen sie auch die Aktivierung kleiner GTPasen (RhoA, Ras, Rac1), deren Rolle bei NASH ungeklärt ist.

Methoden: Wildtyp und ApoE^–/– Mäuse bekamen für sieben Wochen eine fett- und cholesterolreiche Diät (Western Diät; WD). Die Gabe von aktiviertem Simvastatin (Inhibitor von RhoA, Ras und Rac1), NSC23766 (Rac1-Inhibitor) und dem lethalen Toxin (LT) aus Clostridium sordellii (Inhibitor von RhoA und Rac1) erfolgte über subkutanen Minipumpen für sechs Wochen. In der Leber wurden der hepatische Cholesteringehalt und Hydroxyprolingehalt bestimmt. Steatose (Oil-Red-O-Färbung) und Fibrose (Sirius Rot-Färbung) wurden histologisch analysiert. Die Proteinexpression wurde durch Western Blots ermittelt.

Ergebnisse: ApoE^–/– Mäuse zeigten unter WD im Gegensatz zu Wildtypen eine ausgeprägte NASH mit Steatose, Fibrose und Inflammation in der Leber. Simvastatin senkte bei ApoE^–/– Mäusen die Fibrose und den Hydroxyprolingehalt ohne Veränderung der Steatose oder Inflammation. NSC23766 (Rac1-Inhibitor) senkte nicht die Fibrose. LT (RhoA/Rac1-Inhibitor) senkte die Fibrogenese nicht signifikant. Der Effekt von Simvastatin (zusätzlich zu RhoA und Rac1) ist durch die Hemmung der ERK1/2-Phosphorylierung und damit durch die Hemmung der Ras-GTPase zu erklären.

Diskussion: Simvastatin hemmt in diesem neuen NASH-Modell die Fibrose durch die gleichzeitige Hemmung von RhoA und des Ras/Erk-Signalwegs, jedoch nicht Steatose und Inflammation. Ein potenziell günstiger Effekt von Statinen auf hepatische Umbauvorgänge bei NASH sollte daher weiter untersucht werden.

Stoffwechselerkrankungen
Freitag, 13. September 2013/12:00 – 13:30/Kiew