Z Gastroenterol 2013; 51 - V05
DOI: 10.1055/s-0033-1352617

Der nukleäre Faktor aktivierter T-Zellen integriert STAT3-Signale und verbindet die chronische Entzündung mit der Pankreaskarzinogenese

S Baumgart 1, NM Chen 1, M Brunner 1, J Reinecke 1, J Nikorowitsch 1, J Siveke 2, J Zhang 3, A König 1, I Esposito 4, S Singh 1, E Glesel 1, K Reutlinger 1, B Geisel 1, M Eilers 5, T Gress 1, D Billadeau 3, V Ellenrieder 1
  • 1Universität Marburg, Innere Medizin, Gastroenterologie, Marburg, Germany
  • 2Klinikum rechts der Isar/TU, München, Germany
  • 3Mayo Clinic, Rochester, United States
  • 4Technische Universität, München, Germany
  • 5Universität, Würzburg, Germany

Einleitung: Die chronische Pankreatitis stellt gemeinsam mit aktivierenden Mutationen des Onkogens Kras einen zentralen Risikofaktor für die Entstehung des Pankreaskarzinoms dar. Durch Entzündung aktivierte Signalwege beinhalten den NFAT-Signalweg. NFATc1 ist dabei in Kras-mutierten humanen Pankreaskarzinomen überexprimiert und aktiviert und erfüllt dort wachstumsstimulierende Funktionen.

Ziele: Diese Studie untersucht die in vivo Rolle von NFATc1 in der KrasG12D-abhängigen Karzinogenese.

Methoden: Transgene Mäuse mit Pankreas-spezifischer Expression von KrasG12D und NFATc1 sowie NFATc1 knockout Mäuse wurden generiert und hinsichtlich (Inflammations-induzierter) Karzinogenese untersucht. Immunhistochemie, Western Blot, quantitative real-time PCR Analysen, Chromatinstudien, ChIP-Seq and genomweite Genexressionsprofilanalyses wurden durchgeführt, um die Mechanismen der NFATc1-KrasG12D Kooperation in murinen und humanen Geweben sowie in Tumorzellen zu charakterisieren.

Ergebnisse: Die Aktivierung von NFATc1 – sowohl durch Entzündung als auch in KrasG12D;NFATc1 Mäusen – akzelerierte die Karzinogenese erheblich und verminderte die Überlebensrate. Mechanistisch aktivierte NFATc1 die Expression des onkogenen STAT3 Transkriptionsfaktors. Entsprechend konnten korrelierende hohe Expressionsmengen beiden Faktoren in der Mehrheit muriner und humaner Pankreaskarzinomgewebe nachgewiesen werden. Darüber hinaus wurden nukleäre NFATc1/STAT3 Komplexe identifiziert, welche die NFATc1-Bindung an distalen Enhancern genomweit regulierten und dadurch die Rekrutierung transkriptioneller Co-Aktivatoren stimulierten. Folglich wurde die Kommunikation zwischen Enhancern und Promotoren epigenetisch induziert und stimulierte somit die NFATc1-abhängige Transkription neu identifizierter onkogener Zielgene. Die pharmakologische und genetische Depletion der NFATc1/STAT3-Interaktion hemmte die Karzinogenese im Mausmodell signifikant und bestätigte die essentielle Bedeutung von NFATc1 in der KrasG12D-abhängigen Karzinogenese.

Schlussfolgerung: Wir konnten eine bislang unbekannte epigenetische NFATc1-STAT3-Achse charakterisieren, welche die Entzündungs-getriggerte Karzinogenese vorantreibt und als neuer Signalweg einen möglichen Ansatz für therapeutische Interventionen darstellt.

Chronische Pankreatitis und Pankreaskarzinom
Donnerstag, 12. September 2013/10:30 – 12:00/Essen