Darmpathogene: Auslöser für nekroptotischen Zelltod im Darmepithel von Morbus Crohn Patienten?

Einleitung: Neben der bereits gut untersuchten Apoptose, konnten wir erst kürzlich eine neue Form von programmiertem epithelialen Zelltod, die sogenannte Nekroptose im Darm von Mäusen mit einer epithelzellspezifischen Deletion für die Initiatorcaspase-8 (Caspase-8^ΔIEZ) nachgewiesen werden, wodurch diese Tiere eine chronische Entzündung im distalen Dünndarm entwickeln. Zusätzlich konnten wir Nekroptose auch in Morbus Crohn Patienten nachweisen, was einen möglichen neuen Pathomechanismus bei der Entstehung von CED impliziert. Allerdings sind die Nekroptose auslösenden Faktoren noch vollkommen unbekannt.

Ergebnisse: Obwohl Morbus Crohn Patienten ein erhöhtes Level an TNF-α aufweisen und wir dieses Zytokin als starken Aktivator für den Nekroptotischen Signalweg identifizieren konnten, führt eine genetische Deletion des TNF-Rezeptor 1 in Caspase-8^ΔIEZ Mäusen zu keiner Protektion gegenüber der terminalen Ileitis. Diese Ergebnisse implizieren, dass Nekroptose entweder durch einen TNF-R1 unabhängigen Weg aktiviert wird oder redundante Rezeptor Signale vorhanden sind, die diese Form des Zelltods auslösen können. Um zu testen, ob die endogenen Darmflora einen möglichen Auslöser für intestinale Nekroptose darstellt wurde LPS, als bakterieller Erreger und Poly (I:C) als virales Pathogen in Mäuse injiziert. Während alle Kontrolltiere keine Anzeichen eines septischen Schocks aufwiesen, ist die Injektion von Toll like Rezeptor Liganden für Caspase-8^ΔIEZ Mäusen tödlich. Durch histologische Analysen zeigte sich, dass die Ursache für diese Letalität in einem kompletten Zusammenbruch der intestinalen Barriere aufgrund von nekroptotischen Zelltods beruht. Interessanterweise konnten wir zusätzlich zeigen, dass Poly (I:C) induzierte Nekroptose direkt wurde über den TLR3 Weg vermittelt wird, wohingegen LPS-induzierten programmierten Nekrose in Tnf-R1-/-Caspase-8^ΔIEC Mäusen verhindert wurde, was einen Einfluss von TNF-α in diesem Zusammenhang impliziert. Zusätzlich konnten wir zeigen, dass diese TNF-α von Immunzellen des Darms und nicht von Epithelzellen selbst produziert wird. Zusammenfassend belegen unsere Ergebnisse, dass virale Pathogene in der Lage sind direkt epitheliale Nekroptose zu vermitteln und somit möglicherweise an der Pathogenese von Morbus Crohn beteiligt sind.

CED: Mikrobiologie, Immunologie, Onkologie und Genetik treffen aufeinander
Freitag, 13. September 2013/12:00 – 13:30/Oslo