Prädiktion der Präeklampsie: Anspruch, Realität und klinische Konsequenzen

Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen stehen in Europa und den USA an führender Stelle der mütterlichen Todesursachen, weltweit an zweiter Stelle mit ca. 70 000 mütterlichen Todesfällen jährlich.

In Deutschland beträgt die Prävalenz der Prä­eklampsie 2–3%, in 0,5% der Fälle liegt eine schwere Präeklampsie vor. Es ist daher verständlich, dass seit mehr als 50 Jahren die Entwicklung und Etablierung zuverlässiger Vorhersagemethoden der Präeklampsie Gegenstand intensiver Forschung ist, um die mütterliche und kindliche Prognose zu verbessern. Ernüchternd war daher die Bilanz der WHO 2004 „there is no clinical useful screening test with sufficient accuracy to predict preeclampsia“. Seitdem wurde eine nahezu unüberschaubare Vielzahl von Einzelstudien mit unterschiedlichen Prädiktionsmodellen publiziert, die sich mit der Prädiktion der Erkrankung im Rahmen des Erst- und Zweittrimester-Screenings und jüngst auch mit der Bedeutung von Angiogenese-/Antiangiogenesefaktoren, bestimmt in der 30.–33. SSW, für die Vorhersage der Präeklampsie nach der 34. SSW beschäftigte. Davon abzugrenzen sind Studien, die durch die Bestimmung von Angiogenese-/Antiangiogenesefaktoren mittels kommerzieller Testverfahren (z. B. Triage^®, Elecsys^®) zum Zeitpunkt der Manifestation einer „atypischen“ Präeklampsie zur „Unterstützung“ der Diagnose Präeklampsie oder zur Prognose hinsichtlich schwerer mütterlicher und kindlicher Komplikationen oder der Notwendigkeit zur vorzeitigen Schwangerschaftsbeendigung innerhalb von 14 Tagen (PELICAN-Studie) eingesetzt wurden.

Vorrangiges Ziel der Prädiktion einer Erkrankung sollte es sein, aus den Ergebnissen unmittelbare Konsequenzen im Sinne einer effizienten Prävention, insbesondere schwerer Krankheitsverläufe, zu ziehen, die sich im Fall der Präeklampsie auf die Gabe von niedrig dosiertem Aspirin ab der Frühschwangerschaft beziehen, gefolgt von einer intensivierten Schwangerenvorsorge. Nach unserer Auffassung sollten sich daher alle Anstrengungen auf die frühe Prädiktion der prognostisch ungünstigeren early-onset Präeklampsie (Entbindung vor der 34. SSW) richten. Zahlreiche Studien im Rahmen des Ersttrimester-Screenings, insbesondere aus der Arbeitsgruppe um Nicolaides, konnten zeigen, dass durch die a-priori Risikoerfassung aus mütterlichen Risikofaktoren (Erkennungsrate zwischen 30–40% für eine early-onset Präeklampsie), ergänzt durch die Bestimmung des mittleren arteriellen Blutdrucks (MAP: Erkennungsraten gesteigert auf 60–76% für early-onset Präeklampsie) sowie durch die Messung des Pulsatilitätsindexes der Aa. uterinae und verschiedener biochemischer/angiogenetischer Serummarker, deren Veränderungen schon im I. Trimenon mit verschiedenen pathophysiologischen Komponenten der gestörten Trophoblast­invasion, der plazentaren Ischämie, des fetalen Minderwachstums und der Endotheldysfunktion korrelieren, eine individuelle Risikokalkulation mit einer Erkennungsrate der early-onset Prä­eklampsie von 95% und der späten Präeklampsie von 71% bei 10% falsch-positiven Ergebnissen zu erreichen ist. Wie zu Beginn 2013 publiziert kommt in diesem Zusammenhang der Bestimmung des Placental Growth Factors (PlGF) besondere Bedeutung zu, dessen Verminderung in ­Verbindung mit Parametern des Ersttrimester-Screenings (mütterliche Risikofaktoren, MAP, PAPP-A) bei 5% falsch-positiven Ergebnissen eine Erkennungsrate von 93,4% für die early-onset Präeklampsie ermöglicht. Feststeht, dass aufgrund der ätiologischen Komplexität der Prä­eklampsie mit keinem einzelnen Risikoindikator oder biochemischen Risikomarker eine vergleichbar hohe Erkennungsrate zu erzielen ist.

Konsequenterweise stellt sich die Frage, ob sich dieser erhebliche Aufwand im Hinblick auf eine Prävention der Erkrankung lohnt oder nicht. Aktuellen Metaanalysen zufolge hängt der Erfolg der Prävention mit niedrig dosiertem Aspirin vor allem vom Zeitpunkt des Beginns der Medikation ab: vor der 16. SSW mehr als 50%ige Reduktion der Präeklampsie, noch deutlichere Verminderung der schweren Präeklampsie von 15% auf 0,7% sowie Senkung der Rate an Frühgeburten und intrauterinen Wachstumsrestriktionen. Der Erfolg der Aspirin-Prävention ist nach der 16. Woche noch erkennbar und nach dem Zweittrimester-Screening nicht mehr klinisch relevant. Die Kosteneffektivität dieser Strategie ist laut jüngster NICE-Leitlinie bewiesen.

Ein mögliches Stufenprogramm zur Prädiktion der Präeklampsie könnte nach unserer Auffassung wie folgt aussehen:

• Trimenon – Stufe 1: Ermittlung des individuellen Risikos aus mütterlichen Faktoren unter Einschluss des mittleren arteriellen Blutdrucks, evtl. ergänzt durch Stufe 2: zusätzliche Durchführung des Uterinadopplers mit Messung des Pulsatilitätsindexes und Bestimmung biochemischer Marker, vorzugsweise PlGF und PAPP-A, im Rahmen des Ersttrimester-Screenings.

• Trimenon – Stufe 3: Anlässlich des Zweittrimester-Screenings Uterinadoppler, falls pathologisch, zusätzliche Analyse von Angiogenese- und Antiangiogenesefaktoren (PlGF und sFlt-1 bzw. Quotient sFlt-1/PlGF) unter besonderer Berücksichtigung von PlGF.

• Trimenon – Stufe 4: Bestimmung von Angiogenese-/Anti­angiogenesefaktoren (PlGF und sFlt-1 bzw. Quotient sFlt-1/PlGF) anlässlich der routinemäßigen Ultraschalluntersuchung bei mütterlichen Risikofaktoren zur Prädiktion einer Präeklampsie nach der 34. SSW oder zur Prognoseabschätzung bei Manifestation einer „atypischen“ Präeklampsie.

Im Hinblick auf den unübersehbaren Paradigmenshift weg von einer auf Symptome reagierenden hin zu einer antizipierenden Schwangerschaftsvorsorge ermöglichen heute Prädiktionsmodelle eine individuelle Risikostratifizierung bereits im I. Trimenon mit klinischen Konsequenzen für die Schwangerenvorsorge und Geburtsplanung. Zielgruppe sind Schwangere mit potentieller Entwicklung der prognostisch ungünstigen early-onset Prä­eklampsie. Aus früher Risikostratifizierung und effektiver Prävention zu einem Zeitpunkt, zu dem die pathophysiologischen Abläufe der Erkrankung noch beeinflussbar sind, ergibt sich ein bisher unausgeschöpftes Potenzial zur Senkung der mütterlichen und kindlichen Morbidität. Dies gilt nicht nur für die Prä­eklampsie, sondern auch für andere Schwangerschaftskomp­likationen (intrauterine Wachstumsrestriktion, Frühgeburt, Gesta­tionsdiabetes), mit deren Prädiktion und Prävention sich die aktuelle Forschung derzeit beschäftigt. Darüber hinaus kann eine auf zuverlässigen Risikomarkern beruhende Selektion der Schwangeren die Voraussetzung für künftige effektive Präven­tionsstudien schaffen.

Bei immer knapper werdenden finanziellen Ressourcen spielt heute die Kosteneffektivität eine zentrale Rolle, Kosten, die vor allem den apparativen, laborchemischen, aber auch den Mehraufwand durch zeitintensive Aufklärung und Beratung betreffen. Die Frage, was für die Schwangere schwerer wiegt, ein falsch-positives oder ein falsch-negatives Ergebnis zeigt das Spannungsfeld zwischen psychischer Belastung der Patientin und erheblichem Mehraufwand infolge intensivierter, aber unnötiger Schwangerenvorsorge einerseits und den Risiken der Nichterfassung potentiell schwerer Schwangerschaftskomplikationen und daraus resultierender Folgen andererseits. Daher ist eine individuelle Entscheidung notwendig, die im Konsens zwischen Geburtshelfer und Schwangeren getroffen werden sollte.

Wie könnte ein pragmatisches Vorgehen unter Einbeziehung von Kosten-Nutzengesichtspunkten aussehen?

1. Beim Ersttrimester-Screening traditionelle Risikokalkulation aus mütterlicher Anamnese und mütterlichen Befunden, bei Risiko: ohne zusätzliche Untersuchungen Gabe von 100 mg Aspirin täglich ab der Frühschwangerschaft bis zur 36. SSW.

2. Bei unklarer Risikokonstellation und/oder im Rahmen des Ersttrimesterscreenings nach Beratung auf ausdrücklichen Wunsch der Schwangeren (IGeL): Uterinadoppler+Serummarker, bei Risiko: Aspirin, bei fehlendem Risiko: kein Aspirin.

3. Besteht anlässlich des Zweittrimester-Screenings ein pathologischer Uterinadoppler Angebot einer Risikokondensierung durch zusätzliche Bestimmung der Angiogenese-/Antiangiogenesemarker, falls nicht aus anderen Gründen geboten keine Notwendigkeit zur Gabe von Aspirin, wohl aber Indikation zu einer intensivierten, risiko­adaptierten Schwangerenvorsorge und prospektiven Geburtsplanung.

Fazit ist, dass uns bisher noch kein für die klinische Routine geeigneter, einfacher, schnell und leicht durchführbarer, nicht invasiver Test mit breit verfügbarer Technologie und zuverlässigen, reproduzierbaren Ergebnissen zur Prädiktion der Prä­eklampsie zur Verfügung steht, vergessen wir nicht, dass auch der Uterinadoppler als Routinemethode eine flächendeckende Expertise erfordert, die nicht überall gegeben ist.

Zudem ist zu beachten, dass neben der Expertise bei der Untersuchung und Beratung auch die Möglichkeit einer weitergehenden Betreuung der dann „Risikoschwangeren“ gegeben sein muss.

Die Aufklärung der Ätiologie der Präeklampsie, die Validierung kausal genetischer Risikofaktoren für die klinische Praxis und die Entwicklung neuer, effektiverer Präventionsstrategien dürften auch künftig eine Herausforderung geburtshilflicher Forschung für die Klinik bleiben.